该 I 期剂量寻找试验评估了阿昔替尼/阿西替尼（一种强效和选择性的第二代血管内皮生长因子受体抑制剂）联合铂类双药治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 和其他患者的安全性、有效性和药代动力学。
方法：
总共有 49 名患者在 3 周的周期内接受了每天 2 次 5 mg 的阿西替尼（bid）联合紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂。在确定最大耐受剂量后，纳入一个鳞状细胞 NSCLC 扩增队列并接受阿昔替尼/阿西替尼 5 mg bid 和紫杉醇/卡铂。
结果：
两名患者出现剂量限制性毒性：紫杉醇/卡铂队列中的发热性中性粒细胞减少 (n =1) 和吉西他滨/顺铂队列中的疲劳 (n=1)。常见的非血液学治疗相关不良事件为高血压（36.7%）、腹泻（34.7%）和疲劳（28.6%）。12例鳞状细胞非小细胞肺癌患者均未发生⩾3级咯血。接受阿昔替尼/紫杉醇/卡铂治疗的患者客观缓解率为 37.0%（n=27），接受阿昔替尼/吉西他滨/顺铂治疗的患者客观缓解率为 23.8%（n=21）。当单独或联合给药时，阿昔替尼和化疗药物的药代动力学相似。
结论：
阿昔替尼/阿西替尼 5 mg bid 可与标准紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂方案联合使用，没有明显的药物-药物相互作用证据。两种组合均显示出临床疗效并且耐受性良好。
与单独的化疗相比，与化疗和靶向 VEGF 通路的药物联合治疗已被证明可以改善几种肿瘤类型的临床结果。在这项研究中，阿昔替尼/阿西替尼联合紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂具有良好的耐受性，并且在对各种晚期实体瘤没有任何明显的药代动力学相互作用的情况下证明了临床疗效。阿西替尼联合紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂的 MTD 为 5 mg bid；然而，在一些耐受 5 mg bid 的患者中，阿西替尼的剂量进一步增加
本研究报告的大多数 AE 为轻度至中度级别，根据先前阿昔替尼/阿西替尼 II 期研究的结果，预计最常见的治疗相关的非血液学 3 级 AE（高血压、腹泻和疲劳）。与其他 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂（例如索拉非尼）观察到的 DLT 不同，其中皮疹和手足综合征等皮肤毒性占主导地位，与阿西替尼联合紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂相关的 DLT 是发热性中性粒细胞减少和疲劳。阿西替尼和化疗药物之间潜在的重叠毒性，如疲劳、恶心、腹泻和口腔炎，似乎没有明显加重。
接受抗 VEGF 治疗的患者发生高血压的风险增加，本研究中的高血压发病率与之前的阿昔替尼试验一致。此外，这里报道的 3 级高血压与用 VEGF 抑制剂贝伐单抗加化疗治疗的各种晚期实体瘤的 III 期研究中报道的结果相当（4-14.8%）。这些数据有利于使用抗高血压药物，并提示在接受阿昔替尼/阿西替尼联合化疗时出现高血压的患者可能需要调整阿昔替尼的剂量。
值得注意的是，尽管在一名接受阿昔替尼/阿西替尼加紫杉醇/卡铂的患者中报告了轻度咯血，但本研究中没有报告 3 级咯血病例。贝伐单抗禁用于鳞状细胞非小细胞肺癌患者，因为它会发生严重或致命的肺出血；因此，鳞状细胞 NSCLC 患者被排除在评估贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂治疗 NSCLC 的 III 期研究之外。在这项研究中，额外的资格要求，例如排除可能有肿瘤受累的血管的患者，可能在一定程度上减轻了咯血的潜在风险。需要在更大规模的研究中进一步调查，以确认阿西替尼加化疗是否可以安全地用于鳞状细胞非小细胞肺癌患者。最近完成了一项评估阿昔替尼联合吉西他滨/顺铂治疗鳞状细胞 NSCLC的 II 期试验。
此处报告的数据表明，紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂与阿昔替尼/阿西替尼联合给药时不会改变这些药物的药代动力学。阿西替尼代谢主要由 CYP3A4 介导，在较小程度上由 CYP1A2、CYP2C19 和 UDP-葡糖醛酸基转移酶 1A1 介导，这由人肝微粒体的体外研究确定（未发表的数据）。体外研究表明，阿西替尼竞争性抑制 CYP1A2 而非竞争性抑制 CYP2C8，抑制剂常数为 0.7 μℳ (0.27 μg ml–1) 和 0.5 μℳ (0.19 μg ml–1），分别（未公布的数据）。由于紫杉醇是一种既定的 CYP2C8 底物，并且阿西替尼在体外抑制 CYP2C8 ，因此与阿西替尼联合给药时紫杉醇的血浆浓度可能增加。因此，在与紫杉醇/卡铂联合的连续队列中，患者接受了逐步增加的阿昔替尼/阿西替尼导入剂量（从 1 mg bid 开始）。在阿西替尼不存在和存在时类似的紫杉醇药代动力学表明，在阿西替尼的临床相关血浆浓度下，不会发生显着的临床 CYP2C8 抑制。此外，已知的紫杉醇毒性没有临床上明显的恶化。
总之，起始剂量为 5 mg bid 的阿昔替尼/阿西替尼可与标准剂量的紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂联合使用，没有明显的重叠毒性，血浆药代动力学参数也没有明显变化。两种组合在晚期实体瘤（包括鳞状细胞非小细胞肺癌）患者中均显示出抗肿瘤活性。最近完成了阿西替尼联合紫杉醇/卡铂、吉西他滨/顺铂和培美曲塞/顺铂治疗 NSCLC 的 II 期研究。微信扫描下方二维码了解更多：
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