帕唑帕尼/培唑帕尼单药治疗转移性软组织肉瘤患者的疗效

　　我们回顾性地回顾了一种口服多酪氨酸激酶血管生成抑制剂帕唑帕尼（又名：培唑帕尼）治疗晚期软组织肉瘤患者的结果，这是一种罕见的异质性肿瘤组，治疗选择有限。

　　方法

　　2009 年至 2013 年间，43 名转移性软组织肉瘤患者在一种或多种细胞毒性方案后接受了帕唑帕尼/培唑帕尼作为挽救性化疗。根据组织学亚型、东部肿瘤协作组体能状态和转移部位分析缓解率、无进展生存期和总生存期。

　　结果

　　常见的组织学亚型包括平滑肌肉瘤 (n = 9)、血管肉瘤 (n = 6)、恶性纤维组织细胞瘤/未分化多形性肉瘤 (MFH/UPS, n = 5)、恶性周围神经鞘瘤 (MPNST, n = 5) 和滑膜肉瘤（n = 4）。19 名患者 (44.2%) 在帕唑帕尼之前接受了两种以上的化疗方案。在分析时，已给予 208 个帕唑帕尼治疗周期（中位数，每名患者 4.8 个周期），没有发生与治疗相关的死亡率。疾病控制率为 61.0%，总体缓解率为 17.1%（部分缓解，n = 7；完全缓解，n = 0）。两名滑膜肉瘤患者、两名 MFH/UPS 患者、一名 MPNST 患者、一名平滑肌肉瘤患者和一名血管肉瘤患者获得了部分缓解。无进展生存期和总生存期的中位时间分别为 5.0 个月和 8.2 个月。脂肪肉瘤和横纹肌肉瘤患者的无进展生存期（分别为 1.3 和 0.9 个月）短于平滑肌肉瘤、MPNST、MFH/UPS 和滑膜肉瘤患者（分别为 5.6、6.5、7.1 和 7.7 个月）。

　　结论

　　帕唑帕尼/培唑帕尼在接受过大量肉瘤预处理的亚洲患者中表现出可接受的抗肿瘤活性，在平滑肌肉瘤、MPNST、MFH/UPS 和滑膜肉瘤患者中的效果似乎优于脂肪肉瘤和横纹肌肉瘤患者。

　　我们证明，帕唑帕尼/培唑帕尼是一种可行的治疗选择，对于因转移性 STS 接受过大量预处理的患者具有可接受的抗肿瘤活性。考虑到先前临床试验中的少数患者是亚洲种族，我们的研究还表明，帕唑帕尼/培唑帕尼在亚洲 STS 患者中具有良好的耐受性。

　　除了用多柔比星和异环磷酰胺进行标准全身治疗外，还评估了吉西他滨、曲贝替定和帕唑帕尼/培唑帕尼等新药用于 STS 的后续治疗。在一项 III 期试验中，与安慰剂相比，帕唑帕尼治疗显着改善了 PFS，中位延长 3 个月。这些结果导致帕唑帕尼获批用于 STS，使其成为第一个获批用于 STS 的抗血管生成药物。在疗效方面，我们的研究显示出与 PALETTE 试验相似的结果（PFS，5.0 个月和 OS，8.2 个月）。然而，与 PALETTE 试验相比，我们观察到的 OS 更短，这可能是因为我们的大多数患者都曾接受过至少两种先前化疗方案的大量预处理。关于毒性概况，尽管我们的研究具有回顾性，但我们使用了与 PALETTE 试验中使用的相同的剂量和剂量修改方案。相似的剂量减少频率（我们的队列中为 48%，而 PALLETE 试验中为 39%）和治疗持续时间（中位数，19 周vs16.4 周）。鉴于 STS 的不同组织学亚型具有不同的生物学和临床行为，在之前的试验中根据组织学亚型进行了探索性亚组分析。在 EORTC 63043 研究中，142 名患者被招募到以下四个不同的层级：脂肪细胞性 STS、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和其他 STS 类型。在各层中，脂肪细胞肉瘤层因 12 周时 PFS 率低而关闭。基于该 II 期试验，脂肪细胞 STS 被排除在 PALETTE 试验之外。在最近对帕唑帕尼/培唑帕尼长期应答者的亚组分析中，平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤、血管瘤、肺泡软部肉瘤、孤立性纤维瘤和促纤维增生性小圆细胞瘤是主要的长期反应者和幸存者。与这些结果一致，我们还观察到帕唑帕尼在非脂肪细胞肉瘤（如平滑肌肉瘤、MPNST、MFH/UPS 或滑膜肉瘤）患者中具有更好的抗肿瘤活性，但在脂肪细胞肉瘤或横纹肌肉瘤患者中活性较低。

　　关于脂肪细胞肉瘤患者对血管生成抑制剂（如帕唑帕尼）的治疗反应，一些试验报告了来自亚组分析的不同结果。与 PALETTE 试验类似，一项 II 期试验表明，脂肪肉瘤患者对索拉非尼的反应较差。相比之下，在一项单机构研究中，脂肪肉瘤患者对舒尼替尼的治疗反应良好，PFS 为 3.9 个月，OS 为 18.6 个月。目前，尚未确定脂肪细胞肉瘤对帕唑帕尼反应差的潜在生物学机制，但这可能取决于脂肪细胞肉瘤亚型（即去分化、粘液样、圆形细胞和多形性）的异质性。在我们之前的工作中，我们展示了去分化脂肪肉瘤在其他脂肪细胞肉瘤中的明显预后和临床特征。然而，由于该分析中除两名脂肪肉瘤患者外，所有患者均患有粘液样脂肪肉瘤，因此我们无法根据不同亚型对帕唑帕尼的治疗反应得出明确的结论。

　　在儿童肉瘤方面，一项 I 期研究证实了帕唑帕尼/培唑帕尼对促纤维增生性小圆形细胞瘤和肺泡横纹肌肉瘤的临床活性。在我们的病例系列中，反应不佳的患者是胚胎和梭形细胞横纹肌肉瘤患者，他们对之前的四种细胞毒性方案均无反应。由于这些患者在帕唑帕尼/培唑帕尼治疗时已经患有难治性肉瘤，因此很难确定帕唑帕尼在该亚组中的抗肿瘤活性。然而，这些患者在治疗开始后 2 个月内对帕唑帕尼没有反应，这表明帕唑帕尼不是该亚型的最佳治疗选择。然而，由于我们的样本量小，需要进一步观察帕唑帕尼对成人发病儿科肉瘤的影响。

　　总之，我们证明帕唑帕尼/培唑帕尼对于接受过大量转移性肉瘤预处理的患者是一种可行的选择，一小部分患者实现了长期缓解。为了深入了解可以从帕唑帕尼中获益最多的患者亚组，需要通过大型多中心队列研究扩大患者库。

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