阿昔替尼(Axitinib)治疗肾上腺皮质癌的效果有限

　　肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见的恶性肿瘤，预后较差，需要更有效的治疗方案。已发表的证据表明许多 ACC 表达血管内皮生长因子受体 (VEGFR)，这表明抑制血管内皮生长因子信号传导可能会影响肿瘤生长。该研究的目的是确定阿昔替尼（Axitinib）的抗肿瘤功效，这是一种有效的、选择性的 VEGFR1、-2 和 -3 抑制剂。

　　13 名转移性 ACC 患者之前接受过至少一种联合或不联合米托坦的化疗方案参与了这项研究。阿昔替尼（Axitinib）的起始剂量为每天两次口服 5 mg。如果给药剂量是可耐受的，则允许剂量递增。

　　结果：

　　入组了 13 名患者。7 名患者可以增加剂量，但大多数患者不能长时间耐受高于起始剂量 5 毫克、每日两次的剂量。所有患者都经历了已知的 1/2 级毒性，13 名患者中有 10 名至少有 1 次 3/4 级不良事件。尽管 13 名患者中有 4 名患者的肿瘤生长速度与开始使用阿昔替尼前相比有所降低，但没有患者肿瘤可以作为实体瘤反应的反应评估标准进行评分。中位无进展生存期为 5.48 个月，中位总生存期超过 13.7 个月。

　　结论：

　　阿昔替尼（Axitinib）在 ACC 中的有效性有限。连同之前报道的 48 名接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的患者，目前共有 61 名 ACC 患者接受了 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗，但没有客观的实体瘤反应评估标准。ACC 未来的试验应该寻找其他可能的活性剂目标。

　　ACC 是一种罕见的恶性肿瘤，估计发病率为每年每百万人 1 至 2 人。通常，女性比男性更容易受到影响，比例为 1.5:1 。临床表现多变；然而，大约三分之二的患者出现肾上腺类固醇过多的体征和症状，例如库欣综合征伴或不伴男性化 。Mitotane 继续用于辅助和转移性环境中的 ACC 治疗。对于不适合手术的晚期疾病患者，EDP 加米托坦或链佐星加米托坦是常用的化疗方案。FIRM-ACT 试验表明，EDP 和米托坦的缓解率和 PFS 优于链佐星加米托坦作为一线治疗；然而，在 OS 或毒性方面没有差异。尽管数据显示 EDP 方案的明显疗效，但 ACC 的 5 年生存率在 16% 到 44% 之间。因此，迫切需要新的治疗方法。

　　Folkman在考虑肿瘤需要有血管才能存活时，提出靶向血管生成将是一种有效的治疗策略。据报道，通过 VEGFR 的信号传导可刺激血管生成。在 VEGFR1（fms 样酪氨酸激酶 1）、VEGFR2（胎肝激酶 1/激酶插入结构域受体）和 VEGFR3（fms 样酪氨酸激酶 4）这三种 VEGFR 中，VEGFR2 在介导血管的生长。舒尼替尼和索拉非尼是靶向 VEGFR 以及其他激酶的多激酶抑制剂。阿昔替尼（Axitinib）是一种口服的、有效的 VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3 选择性抑制剂。在 ACC 中，与几乎所有其他肿瘤一样，已经报道了 VEGFR 的表达，为针对这些受体的研究提供了支持。

　　不幸的是，我们必须得出结论，尽管有证据表明某些患者的生长放缓，但阿昔替尼（Axitinib）在 ACC 中的活性有限。尽管评估舒尼替尼治疗 ACC 的研究人员无法令人信服地排除血清药物水平可能因米托坦诱导的细胞色素 P450-3A4 活性而降低，提高了显着药物相互作用的可能性，我们得出结论，这在本研究中不太可能发生，原因有几个。首先，在患者接受阿昔替尼治疗时观察到的临床毒性很常见，因此无法将剂量持续增加至高于起始剂量 5 mg，每天两次口服给药。我们被说服这表明充分暴露于阿昔替尼。其次，如补充表 4 中总结的，在大多数患者中，在接受阿昔替尼治疗前 2 个月以上从未给予米托坦或已停药，因此在尝试将阿昔替尼（Axitinib）分别升级至 7 和 10 毫克之前的 4-6 个月。3 名患者从未接受过米托坦治疗，10 名患者停用米托坦，其中 5 名患者在接受阿昔替尼治疗前 2 个月以上停止使用。尽管能够尝试每天两次 10 mg 阿昔替尼的 4 名患者中有 3 名在开始使用阿昔替尼前不到 1 个月就停用了米托坦，但当剂量增加到 10 mg 时，他们已经停用米托坦 4-5 个月，而这包括四个肿瘤生长速度下降的两个。最后，13 名患者中有 6 名 (42%) 尝试增加阿昔替尼剂量。这一百分比与在晚期肾细胞癌患者中比较阿昔替尼（Axitinib）和索拉非尼的原始 3 期研究中的百分比相似，其中 132 名接受阿昔替尼的患者（37%）将剂量增加到每天两次以上 5 mg。

　　进行 FIRM-ACT 研究的研究人员得出结论，“我们研究中较差的总生存率证实……需要改进治疗方案”。公布的数据连同此处报告的 13 名患者使接受靶向 VEGFR 的 TKI 治疗的 ACC 患者总数达到 61 名（10 名索拉非尼 + 38 名舒尼替尼 + 13 名阿昔替尼），并且没有患者对治疗有客观的 RECIST 反应记录下来。索拉非尼和舒尼替尼的中位 PFS 分别为 8 周和 12 周，其值可能更短，如上所述，低于 EDP 方案，与单药链脲佐菌素相当或低于单药链脲佐菌素。因此，使用索拉非尼和舒尼替尼治疗 ACC 不能被视为一种改进的治疗选择。阿昔替尼（Axitinib）的中位 PFS 为 5.48 个月很可能反映了这些患者的疾病较惰性的事实，这反映在入组前 2.59 年的中位生存期和 26.92 个月的总生存期；我们并不认为这表明使用链脲佐菌素取得了更好的结果。现有数据表明：1) 迄今为止，VEGFR 尚未被证明是 ACC 中有价值的靶标；2）靶向VEGFR是一种效果有限的策略，应谨慎考虑进一步评估ACC中靶向VEGFR的TKI；3) 如果我们要找到治疗 ACC 有效且迫切需要的改进治疗方案，则应考虑将未来的努力导向其他地方。

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