阿西替尼(Axitinib)的药代动力学和药效关系

　　阿西替尼（Axitinib）是一种有效的选择性血管内皮生长因子受体 1、2 和 3 抑制剂，被批准用于晚期肾细胞癌 (RCC) 的二线治疗。评估了阿西替尼群体的药代动力学和药代动力学/药效学关系。在 17 项试验中使用来自 383 名健康志愿者、181 名转移性肾细胞癌患者和 26 名其他实体瘤患者的汇总数据的非线性混合效应模型，阿西替尼的处置最好通过一级吸收和一级吸收的 2 室模型来描述。滞后时间，估计平均全身清除率 (CL) 为 14.6 L/h，中心分布容积 (Vc) 为 47.3 L。在测试的 12 个协变量中，年龄超过 60 岁和日本种族与 CL 降低有关，而 Vc随着体重增加。然而，基于这些协变量预测的暴露变化幅度并不保证剂量调整。多变量 Cox 比例风险回归和逻辑回归分析表明，较高的暴露和舒张压与较长的无进展生存期和总生存期以及较高的转移性 RCC 患者部分缓解的概率独立相关。这些发现支持阿西替尼剂量滴定以增加耐受阿西替尼患者的血浆暴露，并且还证明舒张压是疗效的潜在标志物。

　　目前的回顾性分析扩展了先前的探索性分析（使用来自 12 项临床试验的数据），以便为阿西替尼（Axitinib）开发一个全面的群体 PK 模型并确定导致阿西替尼处置变异性的因素。这里开发的阿西替尼 PK 模型证实了关于食物影响的个别临床试验的结果。在测试的 12 个协变量中，年龄 >60 岁、日本种族和吸烟状况对阿西替尼全身 CL 和体重对 Vc有显着影响。然而，重量对 Vc的影响被认为对阿西替尼的总体血浆暴露影响很小。对于 60 岁以上或日本族裔的个人，可能会发生更高的暴露。先前在健康、年轻的高加索人和日本受试者中进行的阿西替尼 PK 的正式比较表明，这两组之间的阿西替尼 PK 没有差异。由于该汇总人群 PK 分析包括总体体重较低且往往比其他患者年长的日本患者，因此尚不清楚观察到的对日本种族血浆暴露的影响是否可能因研究数据集中的人口失衡而混淆。最终模型还预测活跃吸烟者的 CL 高于非吸烟者或前吸烟者。然而，这种效应的估计精度差异很大，可能是由于数据集中的活跃吸烟者数量很少（3%），因此需要在更大的人群中进行额外的测试才能得出明确的结论。

　　肾功能（基于 CrCL）或肝功能（基于 AST、ALT 和胆红素）对阿西替尼处置缺乏影响并不令人惊讶，因为参加这些临床试验的受试者在研究开始时需要具有正常的肾和肝功能.使用 Child-Pugh 分类（一种更全面的肝功能评估）在轻度和中度肝功能不全受试者中进行的正式肝功能不全研究表明，与正常肝功能相比，轻度肝功能不全不会改变阿西替尼的暴露量。然而，中度肝功能不全受试者的暴露量增加了 2 倍，需要在这些患者中调整阿西替尼剂量。

　　尽管 4 个协变量——日本种族、体重、年龄 >60 岁和积极吸烟者——被确定为对阿西替尼（Axitinib） PK 有显着影响，但包含这些协变量导致 CL 和 Vc的 IIV从 64%适度降低分别为 60% 和 44% 至 40%（从基础模型到最终模型）。因此，包含协变量虽然由建模确定显着，但几乎没有 (<5%) 解释观察到的阿西替尼 PK 的高变异性。因此，这些协变量效应不被认为具有临床意义，并且没有必要根据这些协变量调整阿西替尼的剂量。需要更多的研究来阐明在阿西替尼 PK 中观察到的变异性的来源。

　　使用来自 3 个 mRCC II 期试验的汇总数据评估阿西替尼（Axitinib）暴露、升高的 dBP 和疗效之间的关系。在多变量模型中预测 PFS 的预后因素是性别、索拉非尼难治性患者、低 ECOG PS 和低血红蛋白。除了性别之外，他们还可以预测 OS。在该分析中，未发现校正的血清钙水平（先前确定为二线 mRCC中的预后因素之一）可预测生存。一个可能的解释可能是相对较高比例的患者（n = 145/168）的血清钙值正常。

　　在最终的多变量模型中考虑了可能预测 PFS 和 OS 的重要预后因素后，将阿西替尼暴露和dBP 作为额外的独立预测因素进行了测试。结果表明，高 AUC 和 dBP 增加均与较长的 PFS 和 OS 相关，并且是 mRCC 患者生存的独立预测因子。此外，逻辑回归表明，AUC 高且dBP 增加的患者获得部分缓解的可能性更高。

　　目前的 PK/PD 分析提供的证据表明，治疗相关的dBP 增加可能不仅仅是阿西替尼（Axitinib）血浆浓度升高的指标，因为在该汇总分析中，阿西替尼给药后的dBP 变化与AUC 没有强相关性。在这些 II 期 mRCC 研究中，阿西替尼 ≤ 10 mg bid 的暴露范围很窄，可以部分解释在阿西替尼观察到的 dBP 和 AUC 之间缺乏强相关性。在实体瘤患者的 I 期剂量递增研究中，发现当给予更高剂量的阿西替尼（高达 30 mg bid）时，高血压的频率和严重程度呈剂量依赖性。

　　总之，目前的人群 PK 分析确定年龄超过 60 岁、积极吸烟者和日本种族对阿西替尼（Axitinib）全身 CL 具有统计学意义的影响，而体重影响 Vc.然而，没有一个协变量效应显着降低与阿西替尼 PK 相关的变异性。因此，无需根据这些协变量调整阿西替尼的剂量。对预后因素的评估将性别、既往治疗、ECOG PS 和血红蛋白确定为 mRCC 患者的重要危险因素。这些风险因素可能有助于在晚期 mRCC 患者的前瞻性研究中进行临床试验设计。在 PK/PD 分析中，增加阿西替尼 AUC 与更长的 PFS 和 OS 以及更高的 mRCC 患者部分缓解的可能性相关。观察到的阿西替尼 PK 变异性表明，一些患者在 5 mg bid 的起始剂量下仅达到亚治疗血浆浓度。在这些患者中，剂量增加超过 5 mg bid 可能会增加血浆暴露量，只要患者耐受该药物，这反过来将导致改善的临床益处。此外，dBP 被证明是临床疗效的独立预测因子，可能不仅仅是较高阿西替尼（Axitinib）暴露量的反映。基于这些发现，药物引起的血压升高可能是药物活性的早期指标，可作为潜在的标志物。有必要进行一项前瞻性研究，以确认在阿西替尼治疗的患者中，dBP 与临床反应之间的关联。

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