接受米托坦/密妥坦的ACC患者中增加依托泊苷剂量的潜在益处

　　米托坦/密妥坦联合铂-依托泊苷化疗是转移性肾上腺皮质癌 (ACC) 的一线治疗，尽管该方案的疗效有限。米托坦/密妥坦和依托泊苷（CYP3A4 的底物）之间的药代动力学药物相互作用可能导致化疗耐药。这项初步研究的目的是评估米托坦和依托泊苷在 ACC 患者中的药代动力学相互作用。

　　方法

　　连续 5 名接受铂依托泊苷治疗的 ACC 患者（第 1 周期第 1-2-3 天 120-150 mg/m2），有或没有伴随的米托坦/密妥坦，都包括在内。在没有限制性毒性的情况下，自第 2 周期起建议增加依托泊苷的剂量。在每次输注后 0、4 和 24 小时使用液相色谱法测量血浆依托泊苷浓度。在每个周期测定依托泊苷的清除率和曲线下面积 (AUC)。

　　结果

　　患者接受了 2 至 6 个化疗周期，联合米托坦 (N = 4) 或米托坦停药后 (N = 1)。与米托坦/密妥坦联用（4.95 L/h）的依托泊苷清除率是米托坦停药后（2.53 L/h，P = 0.014）的两倍，是未使用米托坦治疗的参考人群（1.81 L/h）的 2.5 倍）。在米托坦下对四名患者进行了依托泊苷剂量递增，在剂量为 300 mg/m 2/天时导致两个轻微的肿瘤反应和一个严重的毒性（发热性发育不全） 。肿瘤反应与较高的依托泊苷 AUC 相关（267.3 vs 188.8 mg.h/L，P = 0.04）。

　　结论

　　米托坦/密妥坦和依托泊苷之间的药物相互作用可能导致铂-依托泊苷化疗的低疗效。这项初步研究进一步表明，在接受米托坦的 ACC 患者中增加依托泊苷剂量的潜在益处。

　　本研究首次证明了米托坦/密妥坦和依托泊苷在晚期 ACC 治疗中的药代动力学药物相互作用。同时使用米托坦治疗的患者的依托泊苷清除率比未使用米托坦治疗的参考人群高 2.5 倍。有趣的是，贝克等人。还报告了当患者同时接受苯巴比妥时，替尼泊苷的清除率提高了 2.5 倍 - 这是鬼臼毒素的半合成依托泊苷样衍生物，苯巴比妥是 CYP3A4 和 P-糖蛋白 (P-gp) 的强诱导剂。米托坦可以诱导 CYP3A4 和 ABC 转运蛋白，尤其是乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 和 P-gp。已知这两种重要的外排蛋白有助于依托泊苷的胆汁和消化排泄 。因此，米托坦可以增加依托泊苷的代谢清除和排泄，导致低于治疗药物的血浆暴露。

　　在我们的研究中，两名患有进展性疾病的患者同时接受米托坦/密妥坦治疗，显示依托泊苷 AUC 范围为 157.6 至 243.0 mg.h/L。在 SCLC 患者中，依托泊苷 AUC 低于 254.8 mg.h/L 与较短的生存期显着相关。尽管疗效的目标 AUC 可能因一种肿瘤类型而异，但该结果表明我们患有进展性疾病的患者的治疗后依托泊苷 AUC。最后，与其他肿瘤类型相比，BRCP 和 P-gp 在 ACC 中高度表达。米托坦甚至可以增加这些蛋白质在肿瘤细胞中的表达，从而限制依托泊苷在肿瘤内的扩散，从而赋予化疗耐药性。

　　总体而言，ACC 患者与米托坦/密妥坦的药代动力学相互作用可以部分解释抗血管生成激酶抑制剂的有限功效，它们也是 CYP3A4 和 ABC 转运蛋白的底物。事实上，在一项 II 期试验中，舒尼替尼的疗效和毒性（0% 的反应和 26% 的 3-4 级不良事件）在 ACC 患者中低于预期。这些患者中的大多数接受了米托坦，与目标血浆治疗水平相比，舒尼替尼暴露不足。药代动力学评估应包括在未来的临床试验中，以解决米托坦对血浆暴露于联合抗肿瘤治疗的潜在影响。

　　优化依托泊苷与米托坦/密妥坦的组合是一项治疗挑战，因为 ACC 的罕见性阻碍了新药的开发。鉴于米托坦的血浆消除半衰期长达 5 个月，在依托泊苷开始前停用米托坦不足以阻止药代动力学相互作用。它的诱导效应完全消失需要几个月的时间，这对于这种侵袭性肿瘤来说是不可想象的。本研究为增加依托泊苷的剂量铺平了道路。迄今为止，在 ACC 患者中进行依托泊苷的药代动力学指导给药似乎不可行，原因有两个：首先，该人群缺乏目标治疗性 AUC；其次，依托泊苷的血浆药物监测不是常规可用的。最后，在我们的研究中，米托坦谷浓度与依托泊苷清除率之间没有线性关系，个体间变异性相当高（45.4%）。药物代谢酶的遗传多态性，与伴随药物的药代动力学药物相互作用可能部分解释了这种变异性。例如，患者 4 和 5 分别接受了已知的 CYP3A4 抑制剂酮康唑和地尔硫卓。这两名患者的依托泊苷清除率（分别为 3.92 和 3.72 L/h）低于患者 1 和 3（分别为 4.95 和 6 L/h），而这四名患者的米托坦血浆水平非常接近。因此，不可能从米托坦谷水平单独预测足够的依托泊苷剂量。

　　库克等人表明高血浆依托泊苷暴露与 SCLC 患者的更长生存期和中性粒细胞减少症的严重程度增加有关。因此，中性粒细胞血细胞计数可用作血浆药物暴露的替代指标，因此有助于指导剂量优化。最后，在本研究中，在接受米托坦/密妥坦的患者中，达到 AUC 超过 254.8 mg.h/L 的依托泊苷的平均日剂量为 270 mg/m2，剂量限制性毒性仅在 1 名患者中发生，剂量为 300 mg/平方米。根据这一观察，可能建议接受米托坦的 ACC 患者的起始剂量为 150-200 mg/m2的依托泊苷。此后，剂量增加 50 mg/m2可以在每个周期提出，直到出现 1-2 级中性粒细胞减少症或任何 2 级临床毒性。值得注意的是，应建议密切监测依托泊苷相关的不良事件。

　　总之，米托坦/密妥坦和依托泊苷之间的药物相互作用可以解释标准剂量依托泊苷在 ACC 患者中的有限疗效。这项初步研究表明，在接受米托坦的 ACC 患者中增加依托泊苷剂量的潜在益处。

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