用达拉非尼和曲美替尼治疗肺腺癌患者的肉芽肿性多血管炎

　　达拉非尼和曲美替尼联合疗法被批准用于治疗包括黑色素瘤和肺癌在内的BRAF V600E 阳性肿瘤患者。BRAF 和 MEK 抑制剂对免疫系统的影响尚不完全清楚，尽管许多病例报告表明与使用这些药物有关的自身免疫副作用。在这里，我们讨论了一例在开始使用达拉非尼和曲美替尼治疗BRAFV600E 阳性转移性肺腺癌后不久被诊断为肉芽肿性多血管炎 (GPA) 的患者。

　　案例展示

　　一名 57 岁的女性患者在早期肺叶切除术后被诊断为复发性肺腺癌。在复发时发现了BRAFV600E 突变，她接受了达拉非尼和曲美替尼联合治疗。开始治疗后不久，她出现持续发烧，不得不停用这两种药物。发热持续，随后出现左视力丧失和急性肾损伤。进一步的风湿病学检查导致了 GPA 的统一诊断。患者随后接受利妥昔单抗治疗 GPA 直至目前，同时保留所有抗肿瘤药物。肺癌寡进展通过放射治疗得到解决，不需要进一步的全身治疗，而迄今为止，GPA 已通过利妥昔单抗得到控制。

　　结论

　　该病例报告提高了治疗肺癌患者的临床医生对接受 BRAF 定向治疗的BRAF V600E 阳性肺癌患者引发 GPA 等自身免疫性疾病发作的可能性的认识。

　　BRAFV600E 突变导致异常 MAPK 信号传导并驱动 40-50% 的黑色素瘤、10% 的结肠直肠癌、1-2% 的肺腺癌、50% 的孔分化的甲状腺癌和绝大多数毛细胞白血病病例遵循癌基因成瘾疾病模型。BRAF V600E 与突变特异性 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂的特异性治疗靶向在具有这种分子背景的黑色素瘤中有效。最近，根据一项 II 期研究，显示 PFS 为 14.6 个月，缓解率为 64% ，BRAF V600E 特异性抑制剂达拉非尼和 MEK 抑制剂曲美替尼的组合被批准用于治疗 BRAF V600E 阳性肺癌。

　　达拉非尼与曲美替尼的组合具有可接受的副作用特征，据报道发热是常见的 3 级或更高毒性之一，发生在大约 5-10% 的病例中。发热通常伴有关节痛和其他肌肉骨骼表现。达拉非尼单药治疗也有这种风险，但发生率较低，而且表现通常不太严重 。尽管对发热的病因知之甚少，但众所周知，恒温器在生理上受细胞因子激增的调节，包括白细胞介素 1α 和 1β（IL1α、IL1β）、白细胞介素 6（IL6）和肿瘤坏死因子 α（TNFα）。这些内源性热原最初被描述为白细胞的产物，主要是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，以响应感染性刺激。此外，干扰素，尤其是干扰素 α (IFNα)、白细胞介素 2 (IL2) 、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 和补体系统可以通过直接诱导发热下丘脑效应或间接通过诱导 IL6 和 TNFα。

　　许多病例报告描述了自身免疫性疾病与达拉非尼和曲美替尼抑制 ERK 之间的潜在关联。这些药物越来越多地用于治疗几种携带BRAFV600E 突变的恶性肿瘤，据报道使用它们的自身免疫表现包括肺炎、皮肌炎和脂膜炎。GPA 是一种坏死性血管炎，影响小血管并伴有肉芽肿形成和主要是呼吸系统的炎症。它属于 ANCA 相关性血管炎 (AAV) 组，还包括显微镜下多血管炎、嗜酸性肉芽肿伴多血管炎和药物诱导的 AAV。虽然可以通过组织活检确定特征性组织病理学，但诊断率可能因部位（鼻和鼻窦通道活检的 15-25%）和手术技术（与开放式肺活检相比，经支气管活检的敏感性较低）而异。在同时存在抗原特异性抗体（分别为 PR-3 抗体或髓过氧化物酶抗体）的情况下，阳性 ANCA 抗体（cANCA 或 pANCA）为诊断提供了 90% 以上的特异性。

　　在本文介绍的病例中，基于慢性马鞍鼻畸形的存在，患者很可能在正式诊断前几年就出现了 GPA 症状（复发性鼻窦炎，对免疫抑制反应的听力损失）。尽管如此，在服用达拉非尼和曲美替尼后不久，她的眼睛和肾脏的终末器官疾病急性加重，促使她进行了彻底的评估，最终确诊为 GPA。总之，这是第一个将 GPA 爆发与 MAPK 通路抑制联系起来的案例报告。目前对 ERK 通路和自身免疫之间的多方面和上下文相关的联系的理解是不完整的。虽然这种联系可能是巧合，但 ERK 在免疫系统中的时间关联和已知作用，以及这些药物与文献中其他自身免疫表现的关联，使得药物作用似乎是合理的。或者，GPA 可能是肺腺癌的副肿瘤表现，对达拉非尼和曲美替尼的反应可能会释放导致 GPA 发作的肿瘤相关抗原。在 GPA 正式诊断之前多年，自身免疫相关症状和原始肺肿块共存也支持后一种可能性。鉴于 GPA 被认为是在使用达拉非尼和曲美替尼治疗之前存在，因此可能发生了触发而不是致病作用。

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