达拉非尼和曲美替尼联合治疗甲状腺癌的疗效和安全性

　　我们报告了达拉非尼（BRAF 抑制剂）和曲美替尼（MEK 抑制剂）联合治疗BRAFV600E 突变的间变性甲状腺癌的疗效和安全性，这是一种罕见、侵袭性和高度致死的恶性肿瘤，患者预后不佳，并且没有具有临床益处的全身治疗。

　　方法

　　在这项 II 期开放标签试验中，患有预先确定的BRAFV600E 突变恶性肿瘤的患者接受达拉非尼 150 mg 每日两次和曲美替尼 2 mg 每日一次，直至出现不可接受的毒性、疾病进展或死亡。主要终点是研究者评估的总体反应率。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。

　　结果

　　可评估16 名BRAFV600E 突变的甲状腺未分化癌患者（中位随访时间为 47 周；范围为 4 至 120 周）。所有患者均接受过放射治疗和/或手术，其中六人接受过全身治疗。确认的总体响应率为 69%（16 个中的 11 个；95% CI，41% 至 89%），其中有 7 个持续响应。由于缺乏事件，未达到中位缓解持续时间、无进展生存期和总生存期，12 个月估计分别为 90%、79% 和 80%。安全人群由 100 名患有七种罕见肿瘤组织学的患者组成。常见的不良事件是疲劳 (38%)、发热 (37%) 和恶心 (35%)。没有检测到新的安全信号。

　　结论

　　达拉非尼加曲美替尼是第一个被证明在BRAFV600E 突变的间变性甲状腺癌中具有强大临床活性并且耐受性良好的方案。这些发现代表了这种孤儿疾病的有意义的治疗进展。

　　该研究表明，BRAF 和 MEK 联合抑制在局部晚期或转移性BRAFV600E 突变型 ATC 患者中具有强大的临床活性。达拉非尼加曲美替尼联合治疗的总体反应率为 69%，在独立审查后报告了类似的结果。反应通常发生在治疗过程的早期。在治疗的前 8 周内，完全反应者已实现多发肺转移的消退。反应也很持久，12 个月的 Kaplan-Meier 估计反应持续时间为 90%。此外，Kaplan-Meier 的 12 个月总生存率估计为 80%，相对于该患者群体 20% 至 40% 的历史率而言，这是显着的。尽管这项研究评估了少数患者，并且由于样本可用性有限和BRAF突变分析的优先级，因此没有进行独立的病理学确认，但这些结果仍然值得注意，因为对这种罕见患者的有效治疗需求未得到满足人口。这些结果需要在额外的临床研究中得到证实，尽管在这种情况下进行随机试验具有挑战性，因为患者群体稀少并且临床平衡的丧失。

　　转基因小鼠模型支持获得性突变驱动 ATC 肿瘤进展的疾病模型。在甲状腺组织中获得BRAFV600E 突变足以引发乳头状甲状腺癌，随后 p53 缺失推动进展为具有与 ATC 一致的病理特征的高级别癌。携带BRAFV600E 和TP53甲状腺特异性突变的转基因小鼠发展为致命的低分化甲状腺肿瘤，表现为局灶性坏死、局部浸润和远处转移。用 BRAF 抑制剂 PLX4720 治疗这些小鼠提高了存活率，但没有证据表明肿瘤消退或 MAPK 通路信号传导受到抑制。由于 ATC 对 BRAF 抑制的抗性可能涉及上游受体酪氨酸激酶信号传导的重新激活，因此假设并发的下游 MEK 抑制会产生更完整的 MAPK 通路阻断。事实上，与单独使用 PLX4720 相比，PLX4720 加 MEK 抑制剂 PD0325901 导致 ATC 小鼠的肿瘤消退和存活率提高，四只小鼠中有三只完全反应。这些实验证实，联合 BRAF 和 MEK 抑制导致更完全的 MAPK 阻断和增强的小鼠 ATC 肿瘤的抗肿瘤作用。

　　临床数据还表明，BRAF 抑制剂单一疗法在BRAFV600E 突变型 ATC 中具有适度的临床活性。在一项针对BRAFV600 突变型、组织学独立的非黑色素瘤癌症的 II 期篮子研究中，使用 BRAF 抑制剂威罗非尼治疗 7 名BRAFV600E 突变型 ATC 患者产生了一个完全缓解和一个部分缓解，总缓解率为29%。两种反应都是持久的，进展时间为 11.5 个月，完全反应持续 12.7 个月。与对 BRAF 抑制剂单药治疗的这种适度反应相反，达拉非尼加曲美替尼治疗 16 名BRAF患者V600E 突变 ATC 产生了明显更高的响应率。这些发现与BRAFV600 突变黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的发现相似，其中 BRAF 和 MEK 的联合抑制导致反应、无进展生存期和总生存期显着增加，与 BRAF 相比抑制剂单药治疗。

　　多种肿瘤类型对 BRAF 抑制剂的获得性耐药机制涉及导致 MAPK 通路重新激活的改变，包括KRAS和NRAS突变、RAS扩增、BRAF扩增、MEK1/2突变和MET扩增。目前尚不清楚类似的机制是否会介导BRAF患者对达拉非尼和曲美替尼治疗的获得性耐药V600E——变异的 ATC。尽管有必要进行额外的调查，但很难获得基线和进展的肿瘤活检。循环肿瘤 DNA 的分析可以对获得性耐药机制进行微创评估。在当前研究中连续收集循环肿瘤 DNA，并且正在进行额外的样本采集和随访。

　　对于大多数罕见的癌症，由于发病率低且无法进行随机对照试验，因此无法进行常规药物开发计划。这些挑战可能会降低探索新靶向疗法对罕见癌症的潜在益处的动力。另一种可能更可行的方法可能是基于在这些罕见癌症中检测BRAFV600E 突变，作为在明确定义的患者群体中研究 BRAF 加 MEK 抑制的共同标准。

　　总之，对于BRAFV600E 突变的 ATC 患者，达拉非尼加曲美替尼是一种非常有前景的新型联合靶向治疗，表现出高的总体反应率、延长的反应持续时间、延长的生存期和可控的毒性。这是第一个在BRAFV600E 突变的 ATC 中表现出强大临床活性的方案。这些数据表明，应该对 ATC 患者进行肿瘤突变筛查，因为它有可能改变这些患者的预后。

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