鲁索替尼与COVID-19重症患者的临床改善显着加快无关

　　这项随机试验发现，加入 SoC 治疗的鲁索替尼（ruxolitinib）与 COVID-19 重症患者的临床改善显着加快无关，尽管与对照组相比，鲁索替尼接受者的临床改善在数值上更快。与对照组相比，鲁索替尼接受者在第14天的胸部 CT 改善明显更快（18 [90%] vs 13 [61.9%]；P= .0495)。对照组28天死亡率为14.3%。鲁索替尼接受者没有发生死亡或恶化。这些数据为进一步试验以确定鲁索替尼治疗是否可以降低恶化和死亡的总体发生率提供了依据。与对照组相比，接受鲁索替尼治疗的患者淋巴细胞恢复时间显着缩短（5 [IQR，2-7] 天 vs 8 [IQR，2-11] 天；P= .033)。我们假设淋巴细胞减少症的更快恢复具有临床意义，因为淋巴细胞减少症与预后不良有关。鲁索替尼接受者中淋巴细胞减少的持续时间较短与接受鲁索替尼治疗的患者的 SARS-CoV-2 特异性IgM平均峰值水平较高是一致的。对照组 4 例临床恶化的患者中，3 例转入 ICU 并需要有创机械通气。对照组中的三名患者最终死于呼吸衰竭。入组时，两组患者的人口统计学和临床特征是平衡的。皮质类固醇和抗病毒药物的使用在对照组和鲁索替尼组之间具有可比性。

　　目前的随机试验还发现，使用SoC治疗的鲁索替尼耐受性良好，血液学和非血液学毒性低。所有鲁索替尼接受者都完成了整个给药过程直至出院，而对照组在入组后由于某些情况的恶化需要更强化的支持治疗。与对照组相比，基于 SoC 添加鲁索替尼并没有增加不良事件的风险。两组之间不良事件的总体发生率相似。有趣的是，虽然大多数不良事件发生在 1 级或 2 级，但由于该组 COVID-19 患者的进行性恶化，对照组中3级或4级的不良事件和严重不良事件更为常见。在所有鲁索替尼接受者中，仅发生 2 起 3 级不良事件，并且是短暂且可逆的。在鲁索替尼接受者中没有意外的不良事件和以前未知的事件。与使用鲁索替尼治疗 COVID-19 相关的主要问题之一是其在减少全身炎症方面的治疗作用，并可能不利地延迟病毒载量的清除并损害 SARS-CoV-2 特异性抗体的产生.在目前的研究中，鲁索替尼接受者和对照组之间的病毒 RNA 载量或持续时间以及 IFN-α2 和 IFN-γ 水平没有显着差异。有趣的是，与对照组相比，鲁索替尼组对 SARS-CoV-2 特异性 IgM 的平均峰值水平要高得多，而两组之间针对 SARS-CoV-2 的平均峰值 IgG 没有显着差异。在当前试验中观察到的有利副作用特征为以相同或更高剂量的鲁索替尼剂量方案启动大规模临床试验提供了理由，以努力改善结果。

　　在本研究中，我们发现在 SoC 治疗中加入鲁索替尼可以显着缓解严重 COVID-19 中的旺盛细胞因子风暴，这证明了使用鲁索替尼来减少全身炎症是合理的。在2份已发表的尸检报告中，鉴定出严重的免疫损伤也涉及其他器官，没有明显的病毒包涵体，从而表明细胞因子风暴的重要作用，而不是对全身的直接病毒损伤。肺泡中浸润的免疫细胞主要是巨噬细胞和单核细胞，这与我们对细胞因子变化的发现一致。特别是，与接受鲁索替尼治疗的患者相比，7 种细胞因子——IL-6、神经生长因子 β、IL-12(p40)、迁移抑制因子、MIP-1α、MIP-1β 和 VEGF 的水平显着降低到对照组。在这些细胞因子中，IL-6 已被报道为在细胞因子介导的器官功能障碍和组织损伤中驱动促炎活性的关键细胞因子在嵌合抗原受体 T 细胞治疗之后，以 IL-6 为导向的治疗作为基于细胞因子的治疗的基石。MIP-1α 和 MIP-1β 是将活化的单核细胞/巨噬细胞和其他细胞募集到感染部位的关键趋化因子。据报道，VEGF 可募集单核细胞/巨噬细胞，参与以某些类型的病毒性肺炎为特征的毛细血管通透性增加综合征。这些结果表明，鲁索替尼可能通过靶向多种关键细胞因子而不是任何特定的细胞因子来发挥其抑制作用，这些细胞因子可用作未来鲁索替尼试验的替代生物标志物。

　　本研究有几个局限性。首先，由于我们的试验中心在大流行结束时没有符合条件的患者，因此样本量很小，并且少数终点达到了统计学意义。本研究期间的安全性是有利的，但需要在具有不同种族或疾病状态的更大患者队列中进行进一步测试。其次，用于评估主要终点的顺序量表存在一些局限性。由于疫情的严重性，即使患者在 CT 扫描和临床症状方面有明显改善，在出院前仍要求鼻导管吸氧（<2 L/min），这可能有助于非统计显着性P临床改善价值。最后，由于缺乏先前的数据以及我们对鲁索替尼治疗肺炎的未知安全性特征的担忧，本研究未包括重症患者或有创呼吸机依赖的患者。因此，我们的结论仅限于重症COVID-19患者。然而，这项研究是第一个基于新治疗原理的关于在重症 COVID-19 患者中使用鲁索替尼的随机对照试验。这些发现产生了假设，需要更多更大规模的对照研究来确认鲁索替尼治疗益处的可能性。然而，这些早期数据对未来使用鲁索替尼或其他 JAK1/2 抑制剂的试验很有希望并提供信息。更多购买详情可咨询下方微信。