ALK 耐药性因一系列突变而异，使用克唑替尼的患者中有 20% 获得 ALK 耐药突变，使用第二代 ALK 抑制剂的患者中有 56%。在之前接受过第一代或第二代 ALK 抑制剂治疗的患者中，肿瘤基因分型中最常见的 ALK 突变是 G1202R (40%)、F1174X (20%)、I1171X (13%) 和 G1269A (13%) ), 所有这些都对劳拉替尼（lorlatinib）敏感。在以前接受克唑替尼治疗的患者亚组中，最常见的 ALK 突变是 G1269A、F1174X 和 L1196M；而在先前接受过一种或多种第二代 ALK TKI 的患者中，主要的 ALK 突变是 G1202R，在 55% 的病例中检测到。
劳拉替尼（lorlatinib）是一种有效的 ALK/ROS1 抑制剂，具有抗单一和复合 ALK 耐药突变的活性。在体外研究中，lorlatinib 抑制单个 ALK 突变体（包括 ALK G1202R）中的 ALK 磷酸化，并保留对复合突变体（包括 ALK D1203N/E1210K 和 ALK D1203N/F1174C）的效力。然而，与其他 ALK 抑制剂一样，对劳拉替尼的获得性耐药总是会发生。
一种耐药机制是通过复合突变出现靶向耐药。使用体外诱变筛选，Yoda 等人仅发现了化合物，而没有发现单一的 ALK 突变对劳拉替尼具有高水平的耐药性。在体外发现的复合突变中，在这些患者样本中检测到 ALK C1156Y/L1198F 和 G1202R/L1196M。在患者样本中发现了对劳拉替尼的额外耐药性，包括 ALK I1171S/G1269A、L1196M/D1203N、G1202R/F1174L、G1202R/L1196M 和 D1203N/I1171N 突变以及 NF2 中的脱靶突变。值得注意的是，一项研究中的 C1156Y/L1198F 突变在工程细胞突变体和患者来源的细胞中保留了对劳拉替尼的敏感性，这表明在具有这种特定化合物突变的患者中存在驱动劳拉替尼耐药性的脱靶机制。尽管 ALK C1156Y/L1198F 突变体对第二代 ALK 抑制剂和劳拉替尼具有耐药性，但有趣的是，这种复合突变赋予了对克唑替尼的再敏感性。相反，与单个 G1202R 突变体相比，ALK G1202R/F1174L 复合突变体对劳拉替尼的耐药性略有增加。然而，增加劳拉替尼剂量以克服这种耐药性在临床上可能不被认为是可行的策略，因为这会增加药物毒性的风险。
另一方面，脱靶耐药性与 ALK 无关，其机制包括旁路信号和细胞类型的变化。已经报道了通过激活 EGFR、MET、KIT、KRAS 或 AXL 以及转化为其他谱系（例如小细胞）或通过 SRC 激活来旁路信号传导。导致 NF2（PI3K-AKT-mTOR 通路调节中的肿瘤抑制因子）功能丧失的突变也被发现赋予对劳拉替尼（lorlatinib）的耐药性，表明 mTOR 抑制剂在患有以下疾病的患者中具有潜在的治疗作用这些突变。
一旦发生劳拉替尼（lorlatinib）耐药性，鉴于治疗选择有限，这将构成临床挑战。Gilteritinib 是一种批准用于治疗 FLT3 阳性急性髓性白血病的 TKI，已被发现可抑制体内 EML4-ALK I1171N/F1174I 化合物突变体的肿瘤生长。29下一代大环 ALK 抑制剂 TPX-0131 在一系列单一和复合突变体中证明了体内抗肿瘤活性，这些突变体对所有批准的 ALK 抑制剂都具有耐药性，目前正在 1 期 FORGE-1 试验中进行研究。由于劳拉替尼是用于晚期 ALK 阳性 NSCLC 的唯一第三代和最新一代 ALK TKI，因此需要进行更多研究以寻找新的策略来克服其进展时的耐药性。
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