KRAS虽然常见，但是却难以攻破，研究者在KRASG12C结构看到一个凹槽，分析表面凹槽有很大的几率是被芳香环占据，从而增强了与KRASG12C蛋白的相互作用。这个凹槽就是后来索托拉西布Sotorasib的作用位点。一旦索托拉西布Sotorasib牢固的结合在这凹槽中，GDP就不能被活化为GTP,KRAS蛋白开关处于安全的关闭状态，理论上便阻止了肿瘤细胞的增殖扩散。基于此，研究者发明了索托拉西布Sotorasib小分子，第一种在人体中进行临床测试的KRASG12C抑制剂。
在KRASG12C突变肿瘤的荷瘤小鼠模型中（人非小细胞肺细胞株NCI-H358），给与索托拉西布Sotorasib治疗可以显著诱导肿瘤的消退，索托拉西布Sotorasib联合卡铂或MEK抑制剂使用时，能显著提高化疗和靶向药物的抗肿瘤疗效。具有免疫功能的小鼠在接受索托拉西布Sotorasib治疗后可产生促炎性的肿瘤微环境，索托拉西布Sotorasib增加了CD8+T细胞、巨噬细胞和树突状细胞的浸润，这些细胞对T细胞的启动和活化至关重要，并且与T细胞的募集有关。
CT-26 KRASG12C细胞是通过CRISPR技术改造小鼠结肠癌细胞的KRAS基因型，CT-26 KRAS G12C荷瘤小鼠模型对索托拉西布Sotorasib治疗敏感，且具有免疫功能，可以用于评估索托拉西布Sotorasib联合免疫治疗的疗效。索托拉西布Sotorasib单药物治疗荷瘤小鼠能显著诱导肿瘤消退，随时间延长，10只小鼠中有1只肿瘤完全消退。抗PD-1单药治疗表现出延缓肿瘤生长，随时间延长，10只小鼠中只有1个肿瘤完全消退。值得注意的是，索托拉西布Sotorasib与抗PD-1单抗联合治疗组，十只小鼠中九只小鼠出现肿瘤完全消退反应，且联合治疗显著提高了生存率。研究者猜想索托拉西布Sotorasib在CT-26 KRASG12C模型中引起的长期治愈可能与激活免疫系统有关，索托拉西布Sotorasib与抗PD-1联合治疗能够进一步增强T细胞活性产生持续的肿瘤缓解和持续的生存获益。
总而言之，索托拉西布Sotorasib是一种可以准确靶向这一基因突变，且可以驱动抗肿瘤免疫，临床前研究显示索托拉西布Sotorasib联合抗PD-1治疗可以产生持续的肿瘤缓解和持续的生存获益。详情请扫码咨询：
