劳拉替尼耐药后吃什么药?劳拉替尼（lorlatinib）是第三代针对ALK突变非小细胞肺癌的靶向药，也是ALK阳性肺癌患者的一线用药。研究发现gilteritinib在体外和体内对ALK-TKI耐药的单一突变体和I1171N复合突变体具有抑制作用。令人惊讶的是，表达EML4-ALK I1171N+F1174I复合突变体的肿瘤在艾乐替尼或劳拉替尼治疗后并没有完全缩小，而是在短时间内重新长出。然而，在切换到gilteritinib体内模型后，复发的肿瘤明显缩小。
ALK在3%~5%的非小细胞肺癌患者中观察到基因重排，并依次使用多种ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。已从患者中鉴定出多个ALK-TKI耐药突变，并且多个复合突变，如I1171N+F1174I或I1171N+L1198H对所有已批准的ALK-TKI耐药。
第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)克唑替尼的开发彻底改变了ALK阳性NSCLC的治疗。III期临床试验表明，克唑替尼在缓解率和无进展生存期(PFS)方面明显优于铂类药物联合培美曲塞或多西紫杉醇等化疗。然而，癌细胞不可避免地会产生耐药性，导致肿瘤复发。耐药机制大致可分为ALK独立过程和ALK依赖过程。ALK非依赖性耐药机制涉及旁路通路的激活，例如EGFR、cMET、KRAS和AXL或转化为小细胞肺癌。相反，ALK依赖性耐药性与ALK的二次突变和/或ALK融合基因的扩增相关。例如，C1156Y、L1196M和G1269A突变会改变ATP结合口袋结构并阻止克唑替尼与ALK结合。为了克服克唑替尼耐药性，开发了第二代ALK-TKIs alectinib、ceritinib和brigatinib，它们表现出强大的活性。此外，III期临床试验表明，在ALK重排NSCLC的一线治疗中，alectinib的PFS比克唑替尼长约3倍。因此，艾乐替尼被广泛用作一线治疗药物ALK重排的NSCLC。不幸的是，正如对克唑替尼所观察到的那样，几乎所有癌细胞都对第二代ALK-TKI产生了耐药性。大约一半的第二代ALK-TKI耐药病例涉及ALK激酶结构域中的二次突变。特别是，G1202R和I1171N/S/T突变在alectinib失败后经常出现。为了克服与单一突变相关的耐药性，开发并批准了第三代ALK-TKI劳拉替尼。在II期临床试验中，劳拉替尼在接受过至少一种ALK-TKI的ALK阳性患者子集中产生了47%的总体反应率和7.3个月的中位PFS。此外，目前正在进行一项关于劳拉替尼与克唑替尼一线治疗的III期研究29.然而，一些报告描述了诱导劳拉替尼耐药性的复合突变。有趣的是，一些导致劳拉替尼耐药的化合物突变导致对第一代或第二代ALK-TKI重新敏感。例如，C1156Y+L1198F和I1171N+L1256F分别导致对克唑替尼和艾乐替尼的重新敏感。
劳拉替尼耐药后吃什么药？虽然多种ALK-TKIs有利于延长生存期，但难免出现获得性耐药导致的肿瘤复发。第三代ALK-TKI劳拉替尼（lorlatinib）可以克服第二代ALK-TKIs耐药的单一突变体，然而，各种EML4-ALK I1171N复合突变如I1171N+L1198F、I1171N+L1256F或I1171N+L1196M可诱导劳拉替尼耐药。而gilteritinib对导致劳拉替尼耐药的EML4-ALK I1171N/S复合突变体和除G1202R和D1203N之外的ALK-TKI耐药单突变体均有抑制作用，可以克服这些耐药突变。跟多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
