中枢神经系统 (CNS) 转移在间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 重排非小细胞肺癌 (NSCLC) 中具有显着的发病率和死亡率。在 NSCLC 中三种最常见的受体酪氨酸激酶 (RTK) 融合(ALK、ROS1、RET)中，ALK重排的 NSCLC 在疾病过程中具有最高的 CNS 转移累积发生率，预计累积发生率为 65%诊断后 6 年。劳拉替尼Lorlatinib是一种高度中枢神经系统渗透和有效的第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可以克服几乎所有克唑替尼耐药的ALK突变包括 C1156Y、I1171N/S/T、F1174C、L1196M、D1203N、G1269A，以及溶剂前沿突变 G1202R。鉴于其出色的 CNS 渗透性，即使在其他第二代 ALK TKI 疾病进展后出现 CNS 转移的患者中，也观察到了劳拉替尼的疗效。劳拉替尼Lorlatinib已于 2018 年 11 月获得美国 FDA 批准，用于治疗一线艾乐替尼或色瑞替尼或克唑替尼和至少一种其他 ALK TKI 后进展的晚期 ALK 重排 NSCLC 。虽然在解剖学上可行时可以考虑手术切除寡转移性 CNS 转移，但肺癌患者经常被发现有多个 CNS 转移，通常用放射治疗(全脑或立体定向放射)。因此，lorlatinib 经常用于先前有放射 CNS 转移的ALK重排 NSCLC 患者。在这里，我们报告了两例在第二代 ALK TKIs 疾病进展后劳拉替尼Lorlatinib治疗期间需要神经外科切除术的放射性坏死病例。
案例 1 说明了 RTK 融合驱动的肺癌相对常见的临床情况，其中可能存在持续的颅内进展，尽管各种 ALK TKI 对颅外疾病有反应。经常进行重复放疗以治疗新的和/或进行中的 CNS 转移。在比较一线克唑替尼和艾乐替尼的随机 ALEX 试验中，在既往因 CNS 转移接受过放疗的患者中，艾乐替尼的 12 个月 CNS 转移累积发生率为 8.6%，克唑替尼为 50.4%。即使在艾乐替尼或色瑞替尼的疾病进展后，劳拉替尼Lorlatinib也显示出显着的颅内活性，颅内反应率为 63.0%，ALK 中颅内反应的中位持续时间为 14.5 个月-重排的非小细胞肺癌，曾接受过至少一种 ALK TKI。我们之前曾报道过艾乐替尼可能会导致需要神经外科切除术的放射性坏死。在一个案例中，放射性坏死发生在距最后一次放射治疗 7 年和艾乐替尼治疗 12 个月后。虽然我们的病例 1 患者在艾乐替尼治疗期间未发生放射性坏死，但在劳拉替尼治疗期间发生了两次有症状的放射性坏死，两次都需要神经外科手术切除，第二次放射性坏死发生在劳拉替尼治疗 11 个月后。辐射坏死是放射治疗的已知副作用。虽然在案例 1 中，两种辐射坏死都可能归因于辐射本身，但我们假设劳拉替尼可能加速了辐射坏死的发展。由于其强大的 ALK 抑制活性，劳拉替尼Lorlatinib可能会抑制先前放射过的 CNS 转移中的任何残留肿瘤生长，甚至可能引发进一步的肿瘤坏死。在病例 1 中，我们不能排除在从艾乐替尼转换为布加替尼时开始发生放射性坏死的可能性，但由于艾乐替尼测序的临床疗效数据有限，三个新的点状病变的出现使得必须从布加替尼过渡到劳拉替尼布加替尼。开始使用劳拉替尼后 2 周，放射性坏死迅速发展。因此，劳拉替尼仍有可能加速可能在布加替尼治疗期间引发的放射性坏死的发生。
随着多种 ALK TKI 的出现，接受序贯 ALK TKI 治疗的ALK重排 NSCLC 患者的中位总生存期可达 7.5 年;IV 期疾病的中位总生存期至少为 6.8 年。 ALK重排的 NSCLC 患者在需要放疗的病程中很可能发生 CNS 转移。承认在后续的劳拉替尼Lorlatinib治疗期间可能发生放射性坏死这一事实至关重要，因为它通常模拟疾病进展，这可能导致劳拉替尼过早停药。
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