ALK酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 劳拉替尼/洛拉替尼可有效治疗晚期间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 融合阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)。然而，这些患者的临床结果各不相同，并且由于获得性耐药，TKI 的获益有限。新出现的数据表明ALK融合变体可能会影响临床结果，但这种关联的分子基础尚不清楚。
我们确定了 129 名具有已知ALK变体的ALK阳性 NSCLC患者。最常见的ALK变体是55 名患者 (43%) 中的EML4-ALK变体 1 和 51 名患者 (40%) 中的变体 3.我们分析了 77 个肿瘤活检标本，这些标本来自在 ALK TKI 治疗中进展的变体 1 和 3 患者。ALK耐药突变在变体 3 中比在变体 1 中更常见 (57%对30%;P = .023)。特别是，ALK G1202R 在变体 3 中比在变体 1 中更常见 (32% v 0%;P < .001)。基础医学数据库的分析揭示了变体 3 与ALK耐药突变和 G1202R 的相似关联(P= .010 和 .015.分别)。在接受第三代 ALK TKI 劳拉替尼治疗的患者中，变体 3 的无进展生存期明显长于变体 1(风险比，0.31;95% CI，0.12 至 0.79;P = .011 )。
结论
特定的ALK变异可能与ALK耐药突变的发展有关，特别是 G1202R，并提供变异和临床结果之间的分子联系。因此， ALK变体代表了选择劳拉替尼/洛拉替尼的潜在重要因素。
间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 基因重排编码驱动融合癌蛋白，在大约 5% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发现。自克唑替尼以来，已经开发了多种第二代ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和第三代ALK TKI劳拉替尼用于ALK阳性 NSCLC患者，都比克唑替尼具有更高的效力和更大的 CNS 渗透。
值得注意的是，溶剂前沿ALK G1202R 突变赋予了对所有第一代和第二代 ALK 抑制剂的高水平耐药性，但保留了对劳拉替尼/洛拉替尼的敏感性。v3 和ALK G1202R之间的强关联表明ALK变异状态的建立可能具有重要的治疗意义。事实上，我们观察到接受劳拉替尼治疗的EML4-ALK v3 患者与 v1 患者的 PFS 明显更长。
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