口服强效 HER2 特异性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 图卡替尼被批准用于 HER2+ 转移性乳腺癌 (MBC) 的后期治疗。与其他 HER2 特异性 TKI 相比，图卡替尼(tucatinib)选择性地抑制 HER2.后者是 EGFR 和 HER2 的双重抑制剂。基于令人鼓舞的临床前数据和早期试验的结果，启动了随机化 II 期 HER2CLIMB 研究;结果于 2019 年底报告，并为 2020 年 4 月 FDA 批准图卡替尼(TUKYSA ™)，联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗 HER2+ MBC 患者。
在 HER2CLIMB 中，612 名接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗后进展的 HER2+ 晚期乳腺癌患者以 2:1 的比例随机接受曲妥珠单抗、卡培他滨和图卡替尼与单独接受曲妥珠单抗和卡培他滨。48% 的参与者在入组时有脑转移，其中很大一部分是活动性转移。图卡替尼组 1 年无进展生存期 (PFS) 为 33.1%，安慰剂组为 12.3%(HR：0.54;95% CI：0.42 至 0.71;p < 0.001)，中位 PFS 持续时间为 7.8 和分别为5.6个月。图卡替尼组 2 年的 OS 为 44.9%，安慰剂组为 26.6%(HR：0.66;95% CI：0.50 至 0.88;p = 0.005)，中位 OS 分别为 21.9 个月和 17.4 个月。在 BCBM 亚组中，tucatinib 组的 1 年 PFS 为 24.9%，安慰剂组为 0%(HR：0.48;95% CI：0.34 至 0.69;p < 0.001)，中位 PFS 分别为 7.6 和 5.4 个月， 分别。tucatinib 组的常见副作用包括腹泻、手掌足底红肿、恶心、疲劳和呕吐。与安慰剂组相比，tucatinib 组腹泻和转氨酶水平升高 ≥ 3 级更常见。鉴于图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨在接受过预处理的 HER2+ MBC 患者(包括活动性或稳定的 BCBM 患者)中的显着活性，在其他环境(包括 HER2+ 新辅助后空间)中评估图卡替尼是合乎逻辑的进展。
在过去的二十年里，HER2+ BC 患者的管理取得了重大进展，在 HER2 靶向治疗时代，DFS 和 OS 取得了前所未有的改善。然而，尽管新辅助 T-DM1 治疗改善了 NAST 后残留浸润性疾病患者的总体 iDFS，但 ER 阴性或淋巴结阳性疾病患者的 iDFS 结果较差，尽管进行了最佳的全身治疗，并且可能受益于评估治疗升级的试验。A011801 旨在通过将参与者随机分配至 T-DM1 和 tucatinib 或 T-DM1 和安慰剂，进一步改善 NAST 后 RD 患者的 iDFS;将记录两个治疗组中 BCBM 的发生率。鉴于 HER2CLIMB 的结果，该结果显示在经过预处理的 HER2+ MBC 患者群体中 PFS 和 OS 显着增加(约 50% 的患者患有 BCBM，大部分处于活动状态)，希望在新辅助治疗后的T-DM1中加入图卡替尼能够改善iDFS，降低BCBM的发生率。
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