在晚期前列腺癌的治疗中，AR信号抑制仍然是一个重要的途径。本研究证实，癌细胞使用自噬作为一种生存机制，回应阿帕他胺Apalutamide治疗。我们可以证明，自噬是抗阿帕他胺Apalutamide也在体内的机制之一。在阉割裸鼠模型中，阿帕他胺Apalutamide与CHL抑制自噬作用联合作用，提高了PC细胞的细胞毒性，增加了细胞凋亡，减少了异种移植物的生长。因此，联合治疗可阻碍自噬细胞的保护作用，提高阿帕他胺Apalutamide的疗效，导致细胞死亡，诱导卡氏酶。自噬作为CRPC的生存机制，已经在一些PC细胞系中得到证实。
在我们先前的体外研究中，我们已经表明，自噬是作为对多种细胞毒性疗法的一种有利于生存的反应而诱导的，如在LNAP中的阿帕他胺Apalutamide、醋酸阿培特酮和EIP-001，以及耐恩扎洛坦的LNAP细胞。这一诱导与ATG5和贝林1蛋白表达的增加有关，它们是PC细胞自噬的主要调节因子。在我们目前的研究中，我们遵循了相同的策略，并且单独使用阿帕他胺Apalutamide(10毫克/千克/天)和CHL(10毫克/千克/天)，并将其应用于人类CRPC的小鼠异种移植模型中。我们的研究结果与先前发表的一项动物研究结果一致，证明了阿帕他胺Apalutamide(10毫克/千克/天)的安全性和有效性，并与比卡鲁胺或恩扎鲁胺相比，其与剂量相关的肿瘤回归更明显。与我们的体外数据一致的是，在阿帕他胺Apalutamide的一次性治疗中，对参与自染色体形成的主要蛋白，即ATG12-ATG5(ATG5)和贝克林1进行了提升。我们还证实了阿帕他胺Apalutamide单独诱导的LC3(微管相关蛋白1轻链3-磷酸乙醇胺(PE)系统)和减少P62在肿瘤移植组织中的表达。这与我们先前的报告是一致的，我们在过去的报告中显示，随着阿帕他胺Apalutamide处理细胞。
越来越多的来自临床前模型的证据表明，自噬作用的抑制与几种抗肿瘤药物。自噬抑制剂，如氯奎因和3-甲基腺嘧啶，被用来使几种不同的癌细胞对不同的抗癌药物，如顺铂或他莫西芬，以及辐射疗法敏感。
因此，我们研究了阿帕他胺Apalutamide与氯奎因(CHL)等制剂的联合作用。这种药物，由美国食品和药物管理局(fda)批准，是一种已知的自噬抑制剂，最初用于预防和治疗疟疾。它通过干扰溶酶体的酸化和损害自体细胞的退化来阻止在自噬进展的后期阶段的自噬作用。CHL单独或与不同的抗癌药物或化疗药物联合使用，已被用于许多临床试验，以治疗各种癌症，并被报告是良好的容忍。在乳腺癌第二期临床研究中，评价CHL与化疗紫杉烷联合使用的安全性。对于局部晚期或转移性乳腺癌患者，这种联合疗法具有良好的耐受性和有效性。目前正在研究CHL与AKT抑制剂MK2206联合用于治疗诸如PC等晚期实体肿瘤患者的临床应用。在我们的研究中，我们进一步展示了在我们的小鼠模型中使用阿帕他胺Apalutamide+CHL联合治疗增加细胞毒性的证据。缺乏自噬功能的哺乳动物细胞和组织的泛素和P62水平增加。因此，P62蛋白表达的增加证实了在联合治疗的小鼠中自噬被阻断。此外，这也增加了卡氏蛋白酶3蛋白的表达和Ki-67蛋白的还原。作为细胞增殖的标记物，Ki-67在前列腺肿瘤组织中被测定为额外的预后标记物。因此，在联合治疗小鼠中Ki-67蛋白的减少是阻碍细胞增殖的一个指标，这与分离的卡氏酶3蛋白的增加相关。
在一项研究中评估了阿帕他胺Apalutamide(一种具有竞争力的ARR抑制剂)的有效性，包括非转移性CRPC患者，他们对转移的发展有很高的风险。在接受阿帕他胺Apalutamide治疗的组中，转移或死亡的风险比安慰剂组低70%，且无代谢----的中位存活期延长了两年以上。另一项第三期研究(斯巴达)评估阿帕他胺Apalutamide对无转移性CRPC患者整体生存的益处。在接受阿帕他胺Apalutamide治疗的组中，与安慰剂相比，死亡风险降低了22%，整体存活率中位数提高了14个月。
尽管在开发治疗晚期前列腺癌的药物方面取得了进展，但是目标细胞可能逃离的耐药性的确切机制仍然未知，需要进一步研究。详情请扫码咨询：
