Lorlatinib(劳拉替尼)是第三代 ALK 和 ROS1 抑制剂，专门针对导致克唑替尼和下一代 TKI 耐药的突变，包括 G1202R 溶剂前沿突变。事实上，与克唑替尼相比，临床前模型中的劳拉替尼针对 ALK 野生型的活性增加了 62 倍。此外，劳拉替尼是从克唑替尼开发而来，以促进中枢神经系统渗透并提高生存率。劳拉替尼主要通过 CYP3A4 和 UGT1A4 代谢，因此应避免同时服用强效 CYP3A 抑制剂。
此外，多项试验评估了lorlatinib的有效性和安全性。 lorlatinib 在 276 名 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者中的总体抗肿瘤活性。在这项 II 期研究中，根据 ALK 和 ROS-1 突变状态以及既往治疗情况，患者被纳入 6 个不同的扩展队列 (EXP1-6)，并在 21 天的周期内每天口服 lorlatinib 100 mg。值得注意的是，112 名患者为 ALK 阳性，47 名患者为 ROS1 阳性。总体和颅内肿瘤反应是该研究的主要终点。在初治患者 (EXP1) 中，30 名患者中有 27 名获得客观缓解(90%;95% CI 73.5–97.9)。在 EXP2-5 队列中，包括既往至少接受过一种 ALK-TKI 治疗的患者，198 名患者中有 93 名获得了客观缓解(47%;95% CI 39.9-54.2)。59 名既往仅接受过克唑替尼 (EXP2-3A) 治疗的患者中，有 41 名 (69.5%; 95% CI 56.1–80.8) 达到了客观缓解，28 名接受过克唑替尼治疗的患者中有 9 名 (32.1%; 95% CI 15.9–52.4) 达到了客观缓解。既往接受过 1 次非克唑替尼 ALK-TKI (EXP3B)，以及 111 名既往接受过两种或多种 ALK-TKI 治疗的患者中的 43 名 (38.7%; 95% CI 29.6–48.5) (EXP4–5) 。因此，对于经过大量治疗的 ALK 重排 NSCLC 患者，lorlatinib 代表了一种有效且强大的治疗策略。
基于这些结果，美国 FDA 于 2018 年 11 月加速批准了 lorlatinib，每日口服 100 mg，用于治疗在克唑替尼和至少一种其他 ALK TKI 治疗后病情进展的 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者，或一线治疗使用艾乐替尼或色瑞替尼治疗后病情进展的患者。最近，Shaw 等人确定 ALK 耐药突变可以预测对 lorlatinib 的反应。使用经过验证的 73 基因无细胞 DNA (cfDNA) NGS 检测和肿瘤组织样本对基线血浆 DNA 进行分析。在接受一种或多种第二代 ALK TKI 治疗后出现疾病进展的一部分患者中，与没有突变的患者相比，血浆 DNA 或组织样本中检测到 ALK 突变的患者的 ORR 更高(分别为 62% vs. 32% 和 69% vs. 27%)。此外，据报道，与没有突变的患者相比，在组织基因分型中检测到 ALK 突变的患者的 PFS 显着更长(11.0 个月与 5.4 个月;HR 0.47)。
最近，在 ESMO 2020 年年会上，提出了一项计划中的 III 期 CROWN 试验的中期分析，该试验比较了劳拉替尼与 crizotinib 作为一线疗法。这项开放标签随机多中心 III 期试验涉及 296 名未经治疗的 ALK 阳性局部晚期和转移性 NSCLC 患者，随机接受剂量为 100 mg 每日一次的劳拉替尼或克唑替尼治疗。主要终点是 PFS，劳拉替尼的 PFS 中位随访时间为 18.3 个月，克唑替尼的 PFS 中位随访时间为 14.8 个月。与克唑替尼相比，劳拉替尼的 PFS 提高了 72%。此外，劳拉替尼还与最佳总体缓解(BOR)率的改善有关。因此，与克唑替尼相比，劳拉替尼在 PFS 方面取得了统计学上显着的临床改善，应被视为 ALK 阳性 NSCLC 患者的新一线治疗选择。更多劳拉替尼信息扫描下方二维码咨询：
