普拉替尼和塞尔帕替尼Retevmo都是有效的RETTKI，在未接受治疗的患者中客观缓解率（ORR）分别为66%和85%，而在接受过铂类化疗的患者中分别为55%和64%。我们的患者对普拉替尼有持续的颅外反应，服用普拉替尼16个月后发生仅限CNS的病情进展。由于患者实质病变很小，并且所在位置无法诠释CNS症状，这些症状的主要原因被归结为LMD表现。改用塞尔帕替尼Retevmo后，她的临床和影像学表现有显著变化，影像上可见清晰的LMD改善。
虽然根据RANO-BM指南两种药物似乎都具有CNS活性，但CNS疗效终点仍在继续发展，以便在药物和临床试验之间有可靠比较。来自LIBRETTO-001研究数据显示塞尔帕替尼RetevmoCNSORR为81.8%（18/22例患者），中位缓解持续时间(DoR)为9.4个月。相比之下，在ARROW试验中9例接受普拉替尼治疗患者的CNSORR为56%。虽然还需要进一步的研究来比较塞尔帕替尼Retevmo和普拉替尼的CNS疗效，但根据我们的病例可以推测，塞尔帕替尼Retevmo可能具有更高的CNS疗效，这可能归结于它们CNS血脑屏障通透性的差异。另一种可能，是癌细胞对普拉替尼产生了一种耐药性机制，而塞尔帕替尼Retevmo仍保持了活性。迄今为止的数据显示，靶向突变只占获得性耐药机制的小部分原因，大多数是要么是非RET依赖性耐药，要么没有明确的耐药机制。在ARROW试验中研究普拉替尼进展时，对游离肿瘤DNA分析的初步数据显示，只有4/42的患者出现了靶向RETG810和L730突变作为潜在的获得性耐药机制。同样，在2/11例接受塞尔帕替尼Retevmo治疗的患者中也发现了RETG810突变可作为潜在的靶向获得性耐药机制。虽然目前尚不清楚塞尔帕替尼Retevmo是否对普拉替尼治疗后的靶向RET突变有效，但不排除这个可能，因为上述研究中那名患者继普拉替尼获益后使用塞尔帕替尼Retevmo从而获得了6.4个月无进展生存期。
由于患者初诊时并没有CNS疾病，因此缺乏证据表明CNS疾病从普拉替尼获益，也无法进一步说明存在生物学选择压力会导致CNS中的普拉替尼的获得性耐药机制。因此，比起从普拉替尼后获益后产生获得性耐药的说法，普拉替尼入脑效果不佳似乎更有说服力。未来对脑脊液(CSF)靶向治疗获得性耐药机制的分子分析，以及用于评估普拉替尼与塞尔帕替尼RetevmoCNS血脑屏障通透性的药动学研究，或许能帮助辨别这两种可能性。
患者从普拉替尼转向塞尔帕替尼Retevmo治疗后有显著的CNS反应。回顾之前尚不清楚她是否可能对普拉替尼剂量增加有反应，(虽然是短期随访)但从塞尔帕替尼Retevmo剂量增加后她的临床反应来看，这个方法貌似可行。BLOOM研究表明，EGFR突变NSCLC患者中，160mg奥希替尼治疗组的LMD反应率为62%，DoR为15.2个月。此外，对于80mg奥希替尼治疗组的LMD患者，剂量递增至160mg，CNS中位疾病控制持续时间为5.8个月。一个病例系列中的ALK重排NSCLC患者服用阿来替尼的剂量从600mgBID增加到900mgBID，在临床和影像学上出现反复的LMD症状。根据耐受性和潜在的入脑效果的提升，是否能将剂量递增方法用于携带其他驱动基因NSCLC的LMD患者，将是一个有趣的思考。
需要声明的是类固醇可能改善患者的LMD，但有其它证据表明类固醇并非唯一因素。首先，在类固醇量逐渐减少的情况下她的症状仍持续改善并保持稳定，甚至可以短时间内停用地塞米松。第二，MRI上的明显改善表现与她的临床改善有关。第三，当她的LMD症状复发时，重新使用地塞米松并没有使临床症状改善，而增加塞尔帕替尼Retevmo剂量却起到了效果。出于以上几个理由，类固醇并不是LMD临床和影像学改善的唯一因素。另外需要声明的是，随访时间相对较短。截至2021年6月初，患者已服用塞尔帕替尼Retevmo19周，从临床和影像上确诊LMD以来已有5个多月。虽然她的总疾病控制时间还未达到，但已经接近于(EGFR突变NSCLC并发LMD患者)奥希替尼剂量递增实验的中位疾病控制时间。
这是第一次报道RET融合NSCLC患者接受普拉替尼治疗后，继续塞尔帕替尼Retevmo治疗的药物颅内活性情况。RETTKIs的选择和测序与其他驱动基因型NSCLC类似，除了总体疗效和毒性外，还取决于包括颅内活性在内的其他多个因素。详情请扫码咨询：
