劳拉替尼lorlatinib活性高吗?关于劳拉替尼的活性，研究中出现了两个有意义的因素。首先，无论先前施用多少次 TKI(包括对前几代获得耐药性后)，lorlatinib 仍保持其临床活性。在 41 例 ALK 阳性病例中，确认有 3 例(7%)和 16 例(39%)患者实现完全缓解和部分缓解。重点关注 11 名 (27%) 经历疾病进展的患者，其中 3 名患者接受的劳拉替尼剂量不足(35 毫克，每日两次)。大多数患者 (n = 23) 之前曾接受过一系列克唑替尼治疗，然后接受第二代抑制剂治疗。重要的是，先前接受过两种或两种以上 ALK TKI 治疗的 26 名患者的估计中位无进展生存期 (PFS) 为 9.2 个月，而接受一种抑制剂治疗的患者则增加至 13.5 个月。重要的，之前接受过克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼序列的三名患者实现了肿瘤缩小，其中一名患者完全缓解，一名部分缓解。尽管缺乏系统的劳拉替尼前活检无法得出明确的结论，但对进展为第二代 TKI 后获得的 12 个样本进行的分子研究维持了临床前研究结果的预期：劳拉替尼对含有野生型重排的肿瘤的疗效不同ALK与ALK突变的相比。ALK 激酶结构域中突变的存在(在第二代化合物之后而不是在克唑替尼之后发生更频繁)不会损害劳拉替尼活性。这涉及 G1202R 突变，这是最难克服的。
另一方面，如果对先前抑制剂的耐药性是由脱靶机制介导的，则提供劳拉替尼不会转化为临床益处，因为直接依赖于 ALK 的信号已通过替代激酶的激活得到完全补偿。如果我们敢于分子平行，则 EGFR 和 ALK 第三代 TKI 各自的作用可以简化为相似：奥西替尼和劳拉替尼对 50-60% 的患者有效，这些患者的靶向突变解释了对先前抑制剂的耐药性被检测到。然而，我们还不能得出结论，劳拉替尼应该只用于ALK二次突变的患者。与 T790M EGFR 突变体一致，ALK突变的检测可能需要制定液体活检策略，这正是本试验的目的。从这个意义上说，血浆样本中ALK突变的检测最近已被证明是可行的且具有临床意义。
该研究的第二个重要特征是劳拉替尼所实现的令人印象深刻的颅内疾病反应，无论之前施用了多少 TKI。在诊断时以及使用第一代和第二代抑制剂后，大脑和脑膜的疾病部位对于 ALK 阳性患者来说是一个关键问题，在较小程度上，对于 ROS1 阳性患者来说也是一个关键问题。尽管研究中没有记录劳拉替尼( lorlatinib) 之前的疾病进展部位，但我们可以轻松推测，很大一部分 ALK 重排 NSCLC 患者之前曾出现中枢神经系统 (CNS) 进展。在 24 名具有可测量目标 CNS 病变的 ALK/ROS1 阳性患者中，7 名 (29%) 和 4 名 (17%) 获得了确认的完全或部分缓解。再次考虑到大多数患者已接受两种或三种 TKI 治疗，这些结果非常有趣。这些数据清楚地表明，正如体内研究所预测的那样，劳拉替尼显示出令人印象深刻的穿过血脑屏障的能力，因为其脑脊液 (CSF) 浓度达到了血浆浓度的 75%。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
