ALK-EML4 融合阳性肺腺癌 (LUAD) 使用 ALK 酪氨酸激酶抑制剂可有效治疗，但由于 ALK 依赖性或独立机制，大多数患者最终会对这些药物产生耐药性。小细胞肺癌(SCLC )发展过程中的内皮向间质转化是一种不依赖于 ALK 的耐药机制，此前在患者接受 SCLC 治疗时未曾报道过连续 ALK I1171T 突变。在此，我们报告了首例 ALK-EML4 融合阳性 LUAD 患者连续 SCLC 转化后发生 ALK I1171T 突变的病例。在多线治疗取得进展后，我们描述了使用劳拉替尼(又名洛拉替尼)和替莫唑胺的新型组合治疗 ALK 突变 LUAD 和转化 SCLC 的经验。
这是第一份描述艾乐替尼 ALK 靶向治疗后连续脱靶上皮间质转化 (EMT) 和靶向 ALK I1171T 突变的病例报告。文献中报道了总共 8 名患者在接受克唑替尼或艾来替尼治疗后病情进展后出现 SCLC 转化。在我们的患者中，重新活检的 SCLC 显示保留了 ALK 重排，证实了真正的转化。肿瘤和血液下一代测序证实了 p53 突变的存在，以及单击 RB1 的存在，其低表达表明表观遗传沉默。正如 Ou 等人之前所描述的，诊断时存在 RB1 或 p53 突变可能表明 EMT 风险较高。我们相信这是一个后续的转变，而不是预先共存，因为最初的活检没有表现出神经内分泌成分或 RB1 突变。
SCLC 得到控制后，重复液体活检未检测到任何循环肿瘤 DNA 的存在。然而，此后不久，重新分期 PET 发现了新的肾上腺病变，活检证实了转移性 LUAD。当时的液体活检显示存在 ALK I1171T 激活突变，据报道该突变是克唑替尼和艾来替尼的靶向耐药机制。这是 ALK 蛋白胞质激酶结构域中发生的错义改变，导致 ALK 磷酸化增加。在 8 名患有 ALK I1171T 突变的患者中，随后接受 ALK 抑制剂(brigatinib、劳拉替尼、ceritinib)治疗，客观缓解率为 75%，中位缓解持续时间为 4.2 个月，中位无进展生存期为 5.5 个月。由于该突变对劳拉替尼敏感，该患者对治疗的放射学反应以及液体活检中 ALK I1171T 耐药细胞的清除反应良好。然而，一年后，患者的 SCLC 克隆进展，需要全身化疗和免疫治疗，劳拉替尼治疗不得不暂停。随后，经活检证实，该患者的 NSCLC 和 SCLC 克隆均出现进展。鉴于 SCLC 患者的侵袭性，他接受了 SCLC 全身治疗方案、卡铂、依托泊苷和阿替利珠单抗治疗，然后在病情进展后接受了 lurbinectedin 治疗，但没有任何缓解或疾病控制。作为最后的努力，患者开始服用替莫唑胺，特别是考虑到中枢神经系统转移性疾病。液体活检引导下，我们决定添加劳拉替尼来控制进行性LUAD。患者不仅能够耐受这种联合疗法，没有任何副作用，而且他的 3 个月间隔扫描也显示出近乎完全的影像学缓解。该病例凸显了需要继续使用 TKI 与 SCLC 方案以防止肿瘤细胞的靶向逃逸的困境，强调需要研究 TKI 与 SCLC 方案相结合的安全性。我们的案例可以作为结合这些疗法以诱导持久反应的概念的可能证明。需要更大规模的研究来大力研究这种组合的安全性和有效性。
总之，我们的案例强调了重复活检以排除 ALK+ LUAD 患者 EMT 的重要性，因为这可以完全改变治疗过程。我们还描述了劳拉替尼联合替莫唑胺分别控制 LUAD 和 EMT 获得性 SCLC 的安全性和有效性，为未来的研究提供了概念证明。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
