脑转移在晚期ALK重排肺癌患者中很常见;最终，50%-60% 的患者会出现中枢神经系统疾病。第二代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 如艾来替尼可以有效治疗脑转移瘤，尽管最终会发生颅内和颅外进展。劳拉替尼(Lorlatinib)是第三代 ALK TKI，可以在这种情况下重新建立疾病控制。不幸的是，在接受劳拉替尼治疗期间疾病进展后，除了标准化疗和/或免疫治疗之外，全身治疗选择有限。
贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子 (VEGF) 的人源化单克隆抗体，可以在中枢神经系统中有效发挥作用。它在神经胶质瘤和中枢神经系统放射性坏死中的活性证明了这一点。贝伐珠单抗的抗肿瘤作用是通过多种机制产生的，包括抑制血管生成和消退异常肿瘤脉管系统，这可能会改善细胞毒性药物向肿瘤的输送并使氧气输送均匀化。在晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，在铂类化疗中添加贝伐单抗可改善全身和颅内无进展生存期 (PFS)。
因此，我们假设添加贝伐珠单抗可能会重新控制对劳拉替尼耐药的患者的疾病控制，并且我们在劳拉替尼治疗疾病进展后使用该组合治疗了两名患者。本病例报告中使用的去识别化临床信息和图像已获得患者同意。
我们描述了在 lorlatinib 进展后ALK重排肺癌患者中添加 lorlatinib 贝伐珠单抗的第一份报告。两名患者均患有有症状的 CNS 疾病，并且接受了所有三代 ALK TKI、化疗和放疗的大量预处理，且相对难治，几乎没有其他治疗选择。贝伐珠单抗和劳拉替尼的组合导致疾病消退和/或控制，持续 5-9 个月，显着超过了先前单药劳拉替尼治疗的持续时间。两种情况下联合治疗的耐受性均良好。因为ALK患者- 重排肺癌在使用 lorlatinib 治疗进展后没有其他获批的靶向治疗，因此在 lorlatinib 失败的情况下前瞻性探索该组合的活性将受到欢迎。
对于既往接受劳拉替尼治疗导致疾病进展的患者，劳拉替尼和贝伐珠单抗的联合治疗可能有助于规避靶向和脱靶耐药。靶向耐药性以ALK激酶结构域突变的形式出现。特别是，系列 ALK TKI 治疗可导致双重或三重复合ALK突变的获得，这些突变可能不适用于任何目前可用的 ALK TKI 单独治疗。此外，连续使用 ALK TKI 可能会导致 ALK 独立性或融合外源性耐药发生率更高。这包括EGFR /MAPK通路激活和上皮间质转化的上调，而不是第一代和第二代 TKI 治疗后出现的继发性ALK突变。
总之，劳拉替尼(Lorlatinib)和贝伐珠单抗的联合治疗在接受过大量预先治疗的ALK重排肺癌患者中表现出活性并且是安全的，这些患者在联合用药之前使用单药劳拉替尼治疗后病情进展。这些发现丰富了越来越多关于抗血管生成疗法与 TKI 疗法在癌基因驱动的癌症中的潜在效用的文献。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
