洛拉替尼(Lorlatinib)是第三代ALK抑制剂，具有抗ALK和ROS1以及TYK1、FER、FPS、TRK A/B/C、FAK、FAK2和ACK活性;它是专门为穿透血脑屏障并克服第一代和第二代ALK抑制剂治疗后出现的继发耐药突变(包括 G1202R 突变)而开发的。
洛拉替尼(Lorlatinib)显着提高了(> 50 倍)抑制效力，最初在ALK重排 NSCLC 人群中进行了测试，要么在克唑替尼和至少另一种ALK抑制剂治疗后出现进展，要么在使用艾来替尼或色瑞替尼作为一线治疗后出现进展的患者中。
在 198 名既往接受过一种或多种 ALK 抑制剂治疗的患者中，洛拉替尼的 ORR 为 47%;在两次或两次以上 ALK TKI 失败的患者中，ORR 为 39%，中位 PFS 为 6.9 个月。此外，洛拉替尼(Lorlatinib)在患有ALK耐药突变(最常见的是ALK G1202R 突变)的患者中显示出更好的疗效;这些发现表明，在已获得靶向耐药机制的ALK重排肿瘤中，洛拉替尼(Lorlatinib)活性更高。
最近，III 期随机 CROWN 试验在 296 名未经治疗的晚期和ALK重排 NSCLC 患者中比较了洛拉替尼(Lorlatinib)和 crizotinib。结果显示，洛拉替尼未达到中位 PFS，而克唑替尼为9.3 个月(HR 0.28);12 个月时，洛拉替尼组存活且无进展的患者比例为 78%，克唑替尼组为 39%;ORR为76%分别为 58%。基线时可测量脑转移的患者的颅内缓解率，洛拉替尼组为 82%，克唑替尼组为 23%;12个月时颅内PFS率分别为33.2%和2.8%。Lorlatinib 显示出最高的颅内有效率，包括 61% 的颅内完全缓解率。对于基线无脑转移的患者，洛拉替尼在 12 个月时的颅内控制率为 97%。洛拉替尼在基线时正在进展的先前受照射的脑损伤中也表现出显着的颅内活性和临床意义的益处。与接受克唑替尼治疗的患者相比，接受洛拉替尼治疗的患者较基线生活质量有更大的改善。接受洛拉替尼治疗的患者 3-4 级高甘油三酯血症的发生率较高，高胆固醇血症、体重增加和高血压;此外，在接受洛拉替尼治疗的患者中，9% 的患者出现了焦虑、抑郁等情绪影响，并且在洛拉替尼给药的前 2 个月中最常见。
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