劳拉替尼/洛拉替尼是一种口服的 ATP 竞争性 ALK 和 ROS1 小分子抑制剂，能够穿过血脑屏障。它会在低纳摩尔浓度(比克唑替尼低 100 倍)下诱导 非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系凋亡，并且似乎对多种突变具有活性，包括克唑替尼难治的突变。Mossé 和同事现在在表达突变 ALK 的 NB 模型中测试劳拉替尼/洛拉替尼，并将其活性与克唑替尼的活性进行比较 。该抑制剂似乎对表达更常见ALK的神经母细胞瘤的异种移植和 PDX 模型非常有效突变。
测试了四种模型，两种分别表达 F1174L 和 F1245C 的 PDX 模型，以及两种表达 F1174L 和 R1275Q 的已建立的神经母细胞瘤细胞系异种移植模型，所有这些模型均治疗至少 6 周。从治疗开始后 2-3 周开始，劳拉替尼/洛拉替尼在所有四种模型中均诱导肿瘤体积缩小到可触及的范围以下。仅在 R1275Q 异种移植模型中显示 ALK 磷酸化下调。在三个模型中，在整个 6 至 9 周的治疗期间，肿瘤仍然检测不到。在第四个模型(R1275Q)中，治疗开始后 7 至 8 周出现了一个小肿瘤。虽然这比克唑替尼获得的反应有重大改善，但数据也预测了该药物的局限性。Mossé 和他的同事没有研究复发肿瘤的性质。肿瘤后仅进行触诊，这无法准确估计治疗期间持续存在的存活肿瘤的数量。此外，在体外研究中，虽然 IC 50劳拉替尼/洛拉替尼的值明显优于克唑替尼，但似乎仅抑制一部分细胞的生长，其中多达 25-50% 的细胞仍处于最大药物浓度。所提供的数据并未说明这些剩余的细胞是否经历生长停滞或衰老。药物可能会留下固有耐药细胞的残余亚群，这些细胞进入缓慢循环状态，仅在药物刺激去除后才能快速增殖。在某些治疗剂存在下，肿瘤细胞可塑性的这种现象可以很好地解释本研究中描述的体内模型中看到的复发。另一方面，劳拉替尼/洛拉替尼会导致表达 EML4-ALK 的 NSCLC 细胞和转染三种神经母细胞瘤相关 ALK 突变的 NIH3T3 细胞完全生长抑制，这一事实进一步支持了这样的前提：神经母细胞瘤肿瘤可能包含固有耐药的细胞亚群至劳拉替尼/洛拉替尼。
Mossé 及其同事在已建立的细胞系和 PDX 模型中证明了令人印象深刻的肿瘤消退，以及从克唑替尼 I 期测试中吸取的经验教训，为劳拉替尼/洛拉替尼的进一步临床前表征提供了一个有希望的起点。阐明化合物对突变 ALK 的影响所破坏的下游信号传导途径以及细胞毒性机制尤为重要。澄清体外存活的细胞分数及其与体内复发的关系似乎很紧迫，因为它们显然与最佳临床试验的设计有关。神经母细胞瘤治疗带来的主要临床问题不是诱导完全缓解，因为对于大多数患者来说，通过标准治疗方案很容易实现这一点。相当，最大的挑战在于防止其再次发生，或在其出现后予以根除。劳拉替尼/洛拉替尼是否在这方面有用，或者它是否主要是一种在诊断时有效杀死肿瘤细胞的药物，还有待观察。有趣的是，最近一项针对复发性神经母细胞瘤的测序工作表明，MAPK 通路激活在这些肿瘤中普遍存在，并且有可能导致复发。这一发现很重要，因为在很大一部分复发肿瘤中，MAPK 信号传导的上调是由于 ALK 突变所致，这使得阐明 ALK 抑制剂耐药性的基础变得更加重要。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
