一名48岁男性，无明显既往病史，突然出现严重右侧头痛和呕吐。MRI显示右颞叶有2个边缘增强病变。患者接受了病灶的总体切除，手术病理显示GBM。MGMT启动子未甲基化，未检测到IDH突变。肿瘤样本在美国病理学家学院认可、CLIA认证的实验室使用TempusxT实验室开发的测试(LDT)进行临床分析。揭示了CDK4扩增、MDM2扩增和RET扩增。患者接受了同时替莫唑胺的放射治疗。ATM突变的存在导致放化疗完成后开始使用奥拉帕尼联合替莫唑胺辅助治疗。此外，他还接受了外用、交替肿瘤治疗现场治疗（Optune、Novocure）。四个周期的替莫唑胺+奥拉帕尼维持治疗已完成，但随后因疾病进展而终止。假性进展是一个考虑因素；然而，考虑到患者的MRI结果、即将完成放化疗（>12周）、持续需要类固醇以及神经系统症状恶化，该患者符合RANO标准。如前所述，基因组测序的进一步评估证明了RET扩增的存在。除了最近发表的有关使用Selpercatinib塞尔帕替尼治疗患有已知RET突变疾病的脑部转移性非小细胞肺癌患者的疗效数据外，这些发现还为在疾病进展时使用Selpercatinib塞尔帕替尼提供了理论基础。
Selpercatinib塞尔帕替尼的剂量为160mg，每天两次，作为连续治疗方案。Selpercatinib塞尔帕替尼治疗6周后，MRI结果显示MRI上钆增强的疾病几乎完全消退，占位效应和血管性水肿显着减少。癫痫发作也已解决。治疗12周后重复MRI结果继续显示对治疗的积极反应，没有新的疾病领域。治疗12周后，由于治疗相关的肝酶升高，Selpercatinib塞尔帕替尼暂停治疗。肝酶正常化后，重新启动塞尔帕替尼并滴定至全剂量治疗。在药物滴定期间，成像显示部分反应。然而，在Selpercatinib塞尔帕替尼治疗8个月后，重复MRI显示明确的疾病进展。Selpercatinib塞尔帕替尼被停用，患者开始接受下一行治疗。
对于用于治疗CNS相关疾病的药物，由于血脑屏障(BBB)的存在，达到临床反应所需的目标浓度变得复杂。血脑屏障在维持中枢神经系统环境内的稳态方面发挥着重要作用，并配备有多种流入和流出转运蛋白，可调节浓度离子梯度、输送大分子以满足大脑的能量需求，并防止进入大量潜在有害物质进入中枢神经系统环境。Selpercatinib塞尔帕替尼的中枢神经系统渗透性已在体外和体内小鼠肿瘤模型以及多个患者病例报告中得到证实。如前所述，Selpercatinib塞尔帕替尼有效穿过BBB的能力得到了在已确认脑转移的RET改变NSCLC患者中所证实的疗效和反应的进一步支持。
与GBM治疗相关的一些主要挑战包括许多全身疗法无法有效穿透血脑屏障以及分子水平上致癌驱动因素的异质性。正如本报告所述，Selpercatinib塞尔帕替尼为这名RET扩增GBM患者提供了完整且持久的临床缓解，正如我们高度怀疑的那样，该患者正在经历真正的疾病进展。针对RET的活动-先前未曾用Selpercatinib塞尔帕替尼描述过疾病放大。然而，该报告提供的临床证据表明，Selpercatinib塞尔帕替尼对过度表达并充当潜在致癌驱动因素的RET酪氨酸激酶具有高度特异性和活性。此外，该报告进一步支持Selpercatinib塞尔帕替尼能够以足够高的浓度有效穿过血脑屏障，从而产生深刻的临床反应。
据我们所知，这是第一份描述患有RET扩增疾病的患者接受Selpercatinib塞尔帕替尼治疗并对其产生反应的病例报告。鉴于GBM中RET改变的罕见发生，我们在该病例中的经验可能有助于为未来在该人群中进行生物标志物丰富的研究提供信息。详情请扫码咨询：
