大约一半的第二代 ALK-TKI 耐药性与 ALK 激酶结构域的二次突变有关。Lorlatinib(洛拉替尼)是第三代ALK TKI，是一种小而紧凑的大环抑制剂。大环形成具有改善的代谢稳定性和体外P-糖蛋白介导的流出频率低。在序贯 ALK-TKI 治疗后，在 lorlatinib 耐药细胞或患者样本中发现了多种复合 ALK 突变。Lorlatinib 可以抑制 G1202R 突变，但不能抑制复合突变。Lorlatinib 于 2018 年被 FDA 批准用于 ALK+ NSCLC 的二线或三线治疗。比较 lorlatinib 与 crizotinib 的 III 期 CROWN 研究实现了 HR 0.28的同类最佳差异 PFS 获益，这使其于 2021 年 3 月获得 FDA 一线批准。 CROWN 研究中不允许交叉。这一结果可能会重新定义一线环境中新的潜在护理标准。由于没有洛拉替尼与第二代 ALK TKI 的头对头比较，因此关于洛拉替尼是否是 ALK+ NSCLC 的最佳一线治疗方法存在争议。与艾乐替尼相比，洛拉替尼与 3 级或以上 AE 的发生率较高相关，这主要与其在 CNS 中的渗透率较高有关。
关于 ALK+ NSCLC 一线治疗的最佳前期 ALK TKI 选择、后续测序策略以及这些考虑因素是否应基于特定的靶向 ALK 耐药突变，一直存在争论。我们最近发表的贝叶斯网络荟萃分析比较了 6 种 ALK TKI 和化疗在一线治疗中的疗效和安全性 。关于一线治疗的 PFS 获益，洛拉替尼排名第一，但洛拉替尼的毒性需要关注。然而，治疗晚期 ALK+ NSCLC 的目标不应仅限于改善一线环境中的中位 PFS。对于如何对具有“单突变活性”的 ALK TKI 进行最佳测序尚无共识。一些人主张使用第二代 ALK TKI，因为其良好的毒性特征，同时将唯一的第三代 ALK TKI 洛拉替尼留作挽救治疗。
与非癌基因驱动的 NSCLC 亚型相比，ALK+ NSCLC 更容易发生脑转移。与第一代ALK TKI相比，第二代和第三代ALK TKI对脑转移瘤有更好的疗效。在未接受过 ALK-TKI 治疗和既往接受过治疗的患者中，Ceritinib 的颅内 ORR 为 35%–73%，颅内疾病控制率 (DCR) 为 61%–86%。艾乐替尼在临床试验中的颅内 ORR 和颅内 DCR 分别为 54%–81% 和 78%–90%。布加替尼在中枢神经系统中表现出令人鼓舞的活性，颅内 ORR 为 42%–73%，颅内 DCR 为 83%–93%。一项荟萃分析调查了 ALK TKI 在治疗患有脑转移的 ALK+ NSCLC 患者中的作用，这些患者之前接受过放疗或未接受过放疗和/或化疗 。结果还证实，与克唑替尼相比，第二代 ALK TKI(艾来替尼、布加替尼和色瑞替尼)具有更好的颅内控制效果。Ensartinib 的颅内 ORR 为 63.6%–70%，颅内 DCR 为 98%–100%。洛拉替尼在一线治疗中的颅内 ORR 为 61%–66%。Lorlatinib (洛拉替尼)在第二代 ALK TKI 预处理患者中也显示出显着的颅内活性，无论有或没有基线 CNS 转移。该证据表明，对无症状脑转移患者停止脑部放疗并在进展期间使用放疗可能是一种选择。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
