恶性黑色素瘤一直是全球医疗领域的重大挑战。在传统疗法效果有限之际，靶向治疗的出现和发展犹如一线曙光，为黑色素瘤患者带来了崭新希望。2019年12月19日，BRAF抑制剂达拉非尼(泰菲乐®)和MEK抑制剂曲美替尼(迈吉宁®)获得中国国家药品监督管理局(NMPA)的批准，联合用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，至今已在中国上市和临床应用4周年。2020年3月6日该双靶联合方案再下一城，收获了BRAF突变III期黑色素瘤辅助治疗适应症。《CSCO黑色素瘤诊疗指南》以高级别证据最高等级推荐达拉非尼+曲美替尼用于携带BRAF V600突变皮肤和肢端黑色素瘤患者的晚期一线治疗和辅助治疗(1类证据 I级推荐)。
III期可切除黑色素瘤术后复发风险超过60%，5年生存率仅为38%。传统干扰素辅助治疗的疗效有限，尤其是针对BRAF V600突变黑色素瘤患者。然而，达拉非尼+曲美替尼在III期BRAF V600突变黑色素瘤辅助治疗领域的探索和重大突破，改变了患者的生存结局。
达拉非尼为强效和选择性BRAF激酶活性抑制剂，曲美替尼为可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂。针对BRAF V600突变阳性黑色素瘤的驱动突变靶点，这两者联合治疗可以使病灶得到快速且显著缓解，并改善患者的生存。2017年9月，重磅发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)(IF：158.5)的一项随机双盲、安慰剂对照III期临床研究——COMBI-AD研究，揭示了达拉非尼+曲美替尼联合治疗的显著优势。中位随访2.8年，与安慰剂组相比，达拉非尼+曲美替尼双靶联合治疗组的疾病复发或死亡风险显著降低53%(HR 0.47)，两组的3年无复发生存(RFS)率分别为58%和39%(P<0.001)。双靶联合治疗组的3年总生存(OS)率显著优于安慰剂组，分别为86%和77%(HR 0.57.P=0.0006)，即86%接受达拉非尼+曲美替尼治疗的患者3年后仍然存活。这项研究表明，达拉非尼+曲美替尼显著降低了患者的复发风险。
基于COMBI-AD研究的出色结果，2018年4月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600突变的III期黑色素瘤患者的术后辅助治疗。
继在国内收获不可切除或转移性黑色素瘤适应症后不到3个月，喜讯接踵而至，基于COMBI-AD研究结果，2020年3月6日，达拉非尼+曲美替尼获NMPA批准联合用于BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。至此，达拉非尼+曲美替尼成为国内第一个具有BRAF V600突变的晚期黑色素瘤及辅助治疗双适应症的靶向治疗药物。
2020年COMBI-AD研究再次登顶《新英格兰医学杂志》(NEJM)(IF：158.5)，5年长期随访数据再次证实了该双靶联合治疗方案的长生存优势。最少随访59个月，达拉非尼+曲美替尼组和安慰剂组的5年RFS率分别为52%和36%(HR 0.51)，意味着超过一半的患者能够实现长期无复发生存，且生存曲线呈长拖尾现象，提示这种生存获益或将持续存在。两组的5年远处无转移生存(DMFS)率分别为65%和54%(HR 0.55)，同时显示了长期安全性良好。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
