FLT3的内部串联重复突变在急性髓系白血病中很常见，并且与快速复发和较短的总生存期相关。FLT3抑制剂对急性髓系白血病患者的临床益处受到耐药突变快速产生的限制，尤其是Asp835(D835)突变。我们的目的是评估高选择性口服FLT3抑制剂吉瑞替尼gilteritinib对复发或难治性急性髓系白血病患者的治疗效果。
在这项1-2期试验中，我们招募了18岁或以上的急性髓系白血病患者，这些患者要么对诱导治疗难治，要么在先前治疗缓解后复发。患者被纳入七个剂量递增或剂量扩展队列之一，被分配接受每日一次口服吉特替尼剂量（20mg、40mg、80mg、120mg、200mg、300mg或450mg）。队列扩展基于安全性和耐受性、相关测定中的FLT3抑制以及抗白血病活性。尽管FLT3突变的存在不是纳入标准，但我们需要10名或更多具有局部确诊的FLT3突变（FLT3mut+）参加每个剂量水平的扩展队列。根据新发现，我们进一步扩大了120mg和200mg剂量组，将FLT3mut+纳入其中仅限患者。主要终点是吉特替尼的安全性、耐受性和药代动力学。在安全性分析组（所有接受至少一剂吉特替尼的患者）中评估安全性和耐受性。在完整的分析集中评估反应（所有接受至少一剂研究药物且在治疗后至少有一个数据点的患者）。在安全性分析组的一个子集中评估药代动力学，其中血浆中吉特替尼浓度的足够数据可用于推导一个或多个药代动力学变量。
2013年10月15日至2015年8月27日期间，252名患有复发性或难治性急性髓系白血病的成人在七个剂量递增（n=23）或剂量扩展（n=229）队列之一中每天接受一次口服吉特替尼治疗。Gilteritinib耐受性良好；当参加450mg剂量递增队列的三名患者中有两名出现两种剂量限制性毒性（3级腹泻和3级天冬氨酸转氨酶升高）时，最大耐受剂量确定为300mg/天。最常见的3-4级不良事件（无论是否与治疗相关）是发热性中性粒细胞减少症（252例中的97例[39%]）、贫血（61例[24%]）、血小板减少症（33例[13%]）、脓毒症（28例[11例]）%]）和肺炎（27[11%]）。常见报告的治疗相关不良事件有腹泻（252例中有92例[37%]）、贫血（86例[34%]）、疲劳（83例[33%]）、天冬氨酸转氨酶升高（65[26%]），丙氨酸转氨酶升高（47[19%]）。5%或更多的患者发生的严重不良事件包括发热性中性粒细胞减少症（252名患者中的98名[39%]；其中5名与治疗相关）、疾病进展（43名[17%]）、败血症（36名[14%]；其中2名与治疗相关）治疗）、肺炎（27[11%]）、急性肾功能衰竭（25[10%]；5个与治疗相关）、发热（21[8%]；3个与治疗相关）、菌血症（14[6%]；5个与治疗相关）。一项与治疗有关）和呼吸衰竭（14[6%]）。安全性分析组中有95人死亡，其中7例死亡被判断可能或很可能与治疗有关（肺栓塞[200毫克/天]、呼吸衰竭[120毫克/天]、咯血[80毫克/天]、颅内出血）[20毫克/天]、心室颤动[120毫克/天]、感染性休克[80毫克/天]、和中性粒细胞减少症[120毫克/天]）。随着吉瑞替尼gilteritinib血浆浓度的增加，FLT3磷酸化的抑制作用与暴露相关增加。FLT3磷酸化的体内抑制发生在所有剂量水平。大多数接受80mg或更高剂量每日剂量的患者在第8天时至少观察到90%的FLT3磷酸化抑制。完整分析集中的249名患者中有100名(40%)获得缓解，其中19名(8%)名患者实现完全缓解，10名(4%)名完全缓解但血小板不完全恢复，46名(18%)名完全缓解但血液学恢复不完全和25例(10%)部分缓解解释：Gilteritinib具有良好的安全性，并且在复发或难治性急性髓系白血病患者中显示出一致的FLT3抑制作用。这些发现证实FLT3是治疗复发性或难治性急性髓系白血病的高价值靶点；根据活性数据，吉瑞替尼gilteritinib120mg/天正在3期试验中进行测试。
