劳拉替尼lorlatinib的安全性与之前的研究中描述的大致相似，高甘油三酯血症、高胆固醇血症、情绪障碍、认知影响、水肿和周围神经病变是最常见的副作用。然而，在我们的研究中，由于毒性而停药的比例实际上更高（12.5%比1%）。这种差异可能是由于在具有里程碑意义的试验中纳入了21名未曾接受过任何ROS1TKI的患者，以及我们的研究中PS≥2的患者比例较高（19%对3%）。此外，我们研究中的两名患者因肾衰竭而停止治疗。已有其他ALK抑制剂（例如艾来替尼或克唑替尼）出现肾毒性的病例。然而，据我们所知，迄今为止，劳拉替尼lorlatinib尚未报告肾毒性，除了一个描述劳拉替尼lorlatinib治疗下出现蛋白尿的病例报告以及CROWN试验中因蛋白尿而停用劳拉替尼lorlatinib的病例，该试验将劳拉替尼lorlatinib评估为一线药物ALK重排NSCLC的治疗。这些事件可能与之前接触多种TKI相关。最后，与其他出版物一样，在认知或情绪障碍后观察到数次治疗中断，突显了管理此类毒性的难度，而脑转移的高频率和先前的放射治疗也可能加剧这种毒性。
在我们的研究中，我们能够分析劳拉替尼lorlatinib进展后接受的后续治疗。尽管基于培美曲塞的化疗在ROS1+NSCLC中具有显着疗效，但缺乏关于洛拉替尼失败后全身治疗价值的数据。值得注意的是，之前尚未描述过劳拉替尼lorlatinib进展后ROS1TKI再次给药的临床疗效。在这里，我们观察到在劳拉替尼lorlatinib后接受ROS1TKI作为首次后续治疗的患者中，ORR为0%，中位PFS为2.4个月（95%CI0.7-4.7个月）。这些结果表明当前ROS1TKI在这种情况下的抗肿瘤功效较差，这与最近发表的劳拉替尼lorlatinib耐药机制的描述一致。ROS1+非小细胞肺癌。事实上，劳拉替尼lorlatinib治疗后的患者样本中有46%发生了ROS1突变，这些变化导致临床前模型中对ROS1I型TKI产生耐药性。此外，还描述了ROS1独立的耐药机制，例如MET或KRAS扩增、KRAS突变、NRAS突变、MAP2K1突变，使得克唑替尼、色瑞替尼或恩曲替尼再次挑战的效果不太可能。
这项研究有一些局限性，主要与其回顾性有关。因此，患者随访和不良事件监测的方式无法协调一致。对肿瘤反应评估和分子分析进行集中审查也是不可行的。我们也无法收集有关ROS1融合伴侣或克唑替尼耐药突变的数据。因此不可能确定这些改变对劳拉替尼lorlatinib反应的影响。
总之，我们的研究表明，劳拉替尼lorlatinib代表了晚期ROS1+NSCLC患者的主要治疗选择，并且是序贯治疗策略的一部分。需要进一步的研究来评估进展后的治疗选择。此外，更好地表征耐药机制将有助于优化治疗顺序的决策。
