临床前，卡博替尼Cabozantinib在PDX小鼠模型中显示出令人印象深刻的抗肿瘤活性，80%的治疗结直肠外植体中的肿瘤生长受到抑制。此外，在结直肠PDX小鼠模型中，与瑞戈非尼相比，卡博替尼Cabozantinib还表现出优异的肿瘤生长抑制作用、减少肿瘤血管分布和增加自噬作用。根据这些数据，我们设计了一项II期Simon两阶段非随机试验，旨在研究卡博替尼Cabozantinib治疗转移性难治性结直肠癌的疗效和安全性(NCT03542877)。
我们证明卡博替尼Cabozantinib对于难治性、经过大量治疗的转移性结直肠癌患者具有临床活性。在40名可评估患者中，45%的患者(n=18)在治疗难治性患者群体中达到了12周PFS主要终点，且之前接受过4次治疗中位数。转移性PFS(mPFS)和中位OS(mOS)的生存终点分别为3.0个月和8.3个月。尽管卡博替尼Cabozantinib剂量减少至40毫克/天，但一名PR患者在研究结束后仍保持缓解。ctDNA分析还显示突变负荷和临床疗效之间存在一致性趋势。卡博替尼Cabozantinib的安全性与之前对其他实体瘤的研究一致，最常见的AE是疲劳(64%)、腹泻(52%)和高血压。
卡博替尼Cabozantinib的患者人口统计数据、治疗耐受性和疗效与III期CORRECT和RECOURSE试验相当，这些试验分别导致FDA批准瑞戈非尼和曲氟尿苷/替匹拉西(TAS-102)用于治疗难治性mCRC。在CORRECT试验中，瑞戈非尼组的中位无进展生存期(mPFS)为1.9个月，中位生存期(mOS)为6.4个月。同样，研究TAS-102的RECOURSE试验显示，研究组的mPFS为2.0个月，mOS为7.1个月。这些试验中报告的ORR分别为1%和1.6%。口服VEGFRTKI药物阿帕替尼和呋喹替尼在亚洲难治性转移性结直肠癌患者中显示出约4个月的无进展生存期。
