吉非替尼(Gefitinib)合细胞毒药物顺铂对肝细胞癌的抑制作用

　　目的：探讨吉非替尼（Gefitinib）联合细胞毒药物顺铂（CDDP）对肝细胞癌（HCC）的抑制作用。

　　方法：使用雌性昆明小鼠和H22肝癌细胞。每天一次通过胃灌胃给予吉非替尼 100 mg/kg 体重 (BW) 或卵磷脂液体，连续 5 或 10 天。CDDP 或生理盐水 (NS) 每天一次腹膜内 (ip) 给药，连续 5 天。将小鼠随机分为对照组（卵磷脂，或 NS，ip）、CDDP 组（每日剂量，1.2 mg/kg BW；d1-5 或 d6-10）、吉非替尼（d1-5 或 d6-10，或d1-10)，吉非替尼联合 CDDP 组。在实验第12天检测小鼠的肿瘤抑制率(IR)、净体重、脾指数(SI)、胸腺指数(TI)和外周血细胞量。

　　结果：单独使用吉非替尼（IR：d1-10 组 41%，d1-5 组 30%）或单独使用 CDDP（IR：32-54%，d1-5 组或d6-10 组）。吉非替尼 (d1-10) 联合 CDDP (d1-5) 组对 HCC 生长的抑制作用最高 (IR: 56%)。CDDP（d1-5）后吉非替尼（d6-10）组也观察到比吉非替尼（d1-5）后CDDP（d6-10）组更高的抑制作用（IR：61%vs36%，P< 0.01) 在独立研究中。吉非替尼单独组小鼠的净BW、SI、TI和血细胞量与对照组相比无显着差异。

　　结论：吉非替尼（Gefitinib）可显着抑制小鼠H22肝细胞癌的生长。在动物实验中，如果在 CDDP 治疗后使用吉非替尼，可以增强抑制作用。

　　吉非替尼（Gefitinib）是一种苯胺喹唑啉，是一种具有口服活性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，对多种肿瘤的生长具有抑制作用。然而，吉非替尼对HCC的抑制作用仍不清楚。顺铂是一种常用的铂类似物，在晚期癌症中显示出显着的单药细胞毒活性。

　　本研究使用植入的 H22 HCC 细胞的结果表明，单独使用吉非替尼（100 mg/kg）对小鼠 HCC 生长有明显的抑制作用（IR：41 或 30%）。CDDP（1.2 mg/kg）被证明是该小鼠模型的合适剂量，可达到显着的抑制作用（IR：32-54%）。吉非替尼对肿瘤生长的 IR 与 CDDP 没有显着差异，表明吉非替尼在两个实验中都可以像单独使用 CDDP 一样对肿瘤生长产生强大的抑制作用。吉非替尼还可以阻断EGFR，减少血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡，从而产生抗肿瘤活性。在临床前和临床研究中，吉非替尼已显示出对多种癌细胞系、肿瘤异种移植模型和癌症患者的生长抑制作用。EGFR 的表达上调在 HCC 中很常见，并且与更侵袭性的疾病和预后不良有关。EGFR 激活和/或功能的阻断可能被提议作为 HCC 的潜在治疗策略。

　　我们试图通过联合化疗药物CDDP与吉非替尼（Gefitinib）来增强抗肿瘤功效，并确定抑制作用的增强是否依赖于吉非替尼和CDDP联合的顺序。在实验中，CDDP 和吉非替尼在不同的时间表上以固定的每日剂量一起给予，导致肿瘤消退的显着差异（IR：26%vs56%）。依次暴露于CDDP+/-吉非替尼和吉非替尼后，对肿瘤生长的抑制作用更高，这表明CDDP+/-吉非替尼后吉非替尼可以提高对HCC生长的抑制作用。这一结果可能与吉非替尼通过维持和增强细胞凋亡、减少DNA损伤的修复和抑制CDDP诱导的Pt-DNA加合物的去除来增强CDDP的细胞毒作用和对癌细胞的不可修复损伤有关。化疗药物CDDP可以快速有效地杀死肿瘤细胞。吉非替尼同时或随后阻断 EGFR 信号传导可显着增强 CDDP 对 H22 肿瘤的抗肿瘤作用。有了这些结果，本研究可为合理设计吉非替尼联合细胞毒药物的临床方案提供一些信息。在肿瘤细胞系和几种肿瘤异种移植模型中，吉非替尼与细胞毒剂组合产生了添加剂或协同活性。

　　已经证明，在第一个实验中，连续暴露于吉非替尼 5 天，随后吉非替尼加 CDDP 5 天，吉非替尼和 CDDP 的联合作用受损（IR：26%）。对该效应的一种可能解释可能是由于吉非替尼阻断或将肿瘤细胞阻滞在 G0/G1 期，吉非替尼在 CDDP 之前显着抑制了肿瘤细胞的生长。CDDP对G0/G1期肿瘤细胞的作用较弱，因此CDDP的细胞毒性受损和减弱。结果表明，吉非替尼继以 CDDP 不是肝细胞癌的合适组合。

　　尽管在临床前实验中吉非替尼（Gefitinib）已显示出与化疗药物的协同作用，但两项大型临床试验的结果表明，在非小细胞肺患者的化疗中同时加入吉非替尼并没有增加临床益处癌症。这些结果表明，应进一步研究吉非替尼与细胞毒性药物组合的适当顺序或适当时机。

　　单独使用吉非替尼（Gefitinib）并没有显着降低植入 H22 肿瘤的小鼠的净体重、SI 和 TI，这表明吉非替尼可能不会损害宿主免疫系统的功能。吉非替尼对包括 WBC、RBC、HB 和 PLT 在内的外周血细胞数量没有产生显着影响。这项研究的结果表明，单独使用 CDDP 可以降低小鼠的净体重和免疫器官（脾脏或胸腺）的重量。吉非替尼没有减轻免疫器官的重量。当TI和SI下降时，免疫器官重量下降，宿主免疫系统功能受损，肿瘤生长较快。研究中吉非替尼的血液学毒性和对免疫器官重量的影响不明显。

　　综上所述，吉非替尼（Gefitinib）可以显着抑制H22肿瘤的生长，而不会损失净BW、SI和TI以及对WBC、HB、RBC和PLT的血液学毒性。CDDP与吉非替尼联用可进一步提高抑制作用。此外，依次暴露于 CDDP 和吉非替尼可以增强抗肿瘤活性。对于不同的化疗药物和不同类型的癌症，CDDP联合吉非替尼的模式可能不同。微信扫描下方二维码了解更多：