基于卡博替尼Cabozantinib的联合疗法治疗肝细胞癌

　　肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，治疗选择有限。卡博替尼（Cabozantinib）是一种口服生物可利用的多激酶抑制剂，现已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于 HCC 患者。我们在体外和体内评估了卡博替尼单独或联合使用的治疗效果。卡博替尼是一种口服生物可利用的多激酶抑制剂，靶向受体酪氨酸激酶，包括 c-MET、VEGFR2、AXL 和 c-KIT。c-MET 在 HCC 的发展和进展中起关键作用。在 20%–48% 的人类 HCC 样本中发现了 c-MET 的过表达，其中它促进了 HCC 的增殖、存活、侵袭性和血管生成以及对化学疗法和放射疗法的抵抗力。

　　c-MET 在肝癌发生中的致癌潜力已在小鼠身上得到证实，因为 c-Met 转基因小鼠会发展为 HCC。进一步的研究表明，单独通过流体动力转染过表达 c-Met 无法在体内诱导 HCC 形成，但它与其他基因合作，例如激活的 Wnt/β-catenin 或 Akt/mTOR 级联反应，触发小鼠肝癌发生。人类 HCC 细胞系和 HCC 小鼠模型用于评估卡博替尼单独或与 pan-mTOR 抑制剂 MLN0128 或检查点抑制剂抗 PD-L1 抗体组合的治疗效果和靶向分子途径。

　　卡博替尼治疗导致 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠 HCC 疾病稳定，但对 Akt/Ras 和 c-Myc 肝肿瘤的疗效有限。重要的是，卡博替尼有效抑制 c-MET 和 ERK 活性，导致 HCC 细胞和 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met HCC 中的 PKM2 降低和 p21 表达增加。然而，卡博替尼在抑制 Akt/mTOR 级联方面无效。有趣的是，无论致癌驱动因素如何，卡博替尼都会强烈抑制血管生成。然而，卡博替尼对其他肿瘤微环境参数的影响有限，包括肿瘤浸润性 T 细胞，并且不会诱导程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的表达。将卡博替尼与 MLN0128 联合使用可导致 c-Met/β-连环蛋白小鼠的肿瘤消退。相比之下，

　　c-MET/ERK/p21/PKM2 级联和 VEGFR2 诱导的血管生成是卡博替尼在 HCC 治疗中的主要靶点。卡博替尼和 mTOR 抑制剂的联合治疗可能对人类 HCC 有效。更多详情可咨询下方微信。