特罗凯/厄洛替尼相关皮疹可能是预测治疗反应生物标志物

　　晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的系统治疗包括使用表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 进行靶向治疗。皮疹的发展及其强度与 EGFR TKI 的疗效有关。本研究的主要目的是进一步研究特罗凯/厄洛替尼相关皮疹在真实世界晚期 NSCLC 患者队列中作为预后和治疗反应预测因子的潜在价值。回顾性分析了 2014 年 1 月 1 日至 2016 年 8 月 31 日期间在 GPP 雅典总医院 GPP 肿瘤科接受厄洛替尼治疗的所有 NSCLC 患者的病历。79 份患者医疗记录符合标准并被纳入研究。使用单变量和多变量 Cox 回归分析，厄洛替尼相关皮疹的发展与患者的临床病理学特征、治疗反应和总生存期 (OS) 相关。反应组出现皮疹的患者数量较多（90% 对 46.4%，p = 0.015)。在单变量分析中，皮疹发展与进展时间 (TTP) 之间存在统计学显着关联 [HR: 0.32 (0.17–0.57),p < 0.001]。通过多变量 Cox 回归分析，发现 PS ≥ 2（HR：2.01，95% CI：1.12-3.60，p = 0.018）和皮疹（HR：0.34，95% CI：0.18-0.63，p = 0.001）与 TTP 以及厄洛替尼治疗的持续时间（HR：0.58, 95% CI: 0.42–0.80,p = 0.001）和皮疹（HR: 0.10, 95% CI: 0.20–0.48,p = 0.004) 是生存的独立预测因子。我们的研究结果表明，特罗凯/厄洛替尼相关皮疹可能是预测晚期 NSCLC 患者治疗反应和 OS 的具有临床价值的生物标志物。

　　我们的研究发现，接受特罗凯/厄洛替尼治疗的 NSCLC 患者出现皮疹与较长的 TTP 和 OS 独立相关。发生皮肤毒性的患者的 TTP 为 5 个月，而未发生的患者的 TTP 为 2.25 个月，OS 分别为 15 个月和 12.3 个月。这些结果与现有文献一致。一项荟萃分析包括 24 篇出版物（17 篇前瞻性试验和 7 篇回顾性病例系列），发现皮疹的存在是生存（HR：0.30，p < 0.00001）和疾病进展（HR：0.50，p < 0.00001)。此外，制定了国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 2-4 级皮疹的患者比没有皮疹的患者更有可能对治疗产生反应（42% 对 7%）。对在局部晚期或转移性 NSCLC 中使用厄洛替尼的关键 III 期试验（BR.21）中服用厄洛替尼的患者进行的回顾性分析也支持这一事实。在该亚组分析中，75% 的服用厄洛替尼的患者在治疗期间的任何时间点出现皮疹，而安慰剂组 17% 的患者也出现皮疹。厄洛替尼组 95% 的皮疹病例发生在治疗 10 周内，皮疹患者的中位 OS 为 37.4 周，而无皮疹患者的中位 OS 为 11.1 周（HR：0.51，95% CI：0.38-0.68 ,p < 0.0001)。这些相关性随着皮疹严重程度等级的增加而增加：1 级与无皮疹（HR：0.41，p < 0.001）和≥2 级与无皮疹（HR：0.29，p < 0.001）。

　　有趣的是，未发现 EGFR 突变状态与皮疹发展相关，而皮疹等级与我们患者人群的治疗反应或 OS 无关。后者与之前的一些研究不一致，这些研究表明皮疹严重程度与 EGFR TKI 疗效呈正相关。然而，必须注意的是，不同观察者的皮疹等级评估方法差异很大，因此可能会受到解释偏差的影响。EGFR 突变状态虽然是厄洛替尼疗效的主要决定因素，但尚未显示与皮疹发展或任何其他厄洛替尼相关毒性相关。

　　NCI-CTCAE 在大多数特罗凯/厄洛替尼试验中用于对皮肤毒性进行分级。然而，它们对 EGFR TKI 的使用存在局限性。在这些标准中，体表面积覆盖率被纳入皮疹等级的评估中。厄洛替尼相关皮疹主要出现在面部和躯干上部，虽然它可能仍然局限于这些区域，但它可能非常严重。这就是为什么国际 EGFR 抑制剂皮肤病学毒性论坛分级系统提出了一个简化系统来对 EGFR TKI 相关皮疹进行分级的原因。它由三类（轻度、中度和重度毒性）组成，不包括受影响皮肤的程度，而是皮肤反应的强度和是否存在二重感染。

　　特罗凯/厄洛替尼皮肤相关毒性出现在超过 50% 的患者中，我们的研究中也是如此。皮疹通常出现在面部和躯干上部，并且在大多数情况下为轻度至中度。厄洛替尼通常是一种耐受性良好的药物，但皮疹通常是导致剂量减少或停药的原因。大约 10%–12% 的患者会因为这种皮肤毒性而停止治疗，或者需要减少剂量，从而导致治疗效果降低。皮疹通常在治疗开始后 1-2 周出现，并且在继续使用厄洛替尼时可能会自行改善或消退，并且似乎与剂量有关。在一些患者中观察到的自发改善，以及可以使用免疫抑制剂（即皮质类固醇）进行管理的事实，是厄洛替尼相关皮疹发展的免疫学理论的基础。

　　皮肤毒性会对患者的生活质量产生巨大影响，并可能干扰对特罗凯/厄洛替尼的依从性。患者可能会出现皮肤敏感、灼痛，甚至疼痛。皮疹会改变一个人的自我形象，从而影响患者的身体、情绪和社会福祉。这会导致沮丧和抑郁，并因此退出社交活动。例如，症状重构表明皮疹的存在意味着治疗是有效的，这可能有助于患者处理他们改变的形象和身体不适。如上所述，大约 10%–12% 的患者会出现中度至重度皮疹，导致剂量减少甚至停止治疗。这突出了有效管理的必要性，积极主动的方法对于最大限度地减少或减轻皮肤毒性非常重要。

　　我们的研究表明，在使用特罗凯/厄洛替尼时出现皮疹的 NSCLC 患者对该药物有更好的反应（90% 对 46.4%，p = 0.015）。在单变量和多变量分析中，皮疹发展与 TTP [HR: 0.32 (0.17–0.57), p < 0.001] 和 (HR: 0.34, 95% CI: 0.18–0.63,p = 0.001)之间存在统计学显着关联，分别]。在多变量分析中，PS ≥ 2 也与 TTP 相关（HR：2.01，95% CI：1.12–3.60，p = 0.018）。厄洛替尼 (HR: 0.58, 95% CI: 0.42–0.80,p = 0.001) 和皮疹 (HR: 0.10, 95% CI: 0.20–0.48,p = 0.004) 是生存的独立预测因子。这些结果表明，厄洛替尼相关皮疹可能是预测晚期 NSCLC 患者治疗反应和 OS 的具有临床价值的生物标志物。为了验证这些结果，需要进行更大规模、前瞻性的真实世界研究。微信扫描下方二维码了解更多：