奥希替尼(AZD9291)与肺炎和其他放射学异常有关

　　奥希替尼（AZD9291）是一种口服的、不可逆的表皮生长因子受体抑制剂，与多种肺部表现相关，包括短暂的无症状肺混浊 (TAPO) 和肺炎。我们介绍了一名 61 岁女性的 IV 期肺腺癌病例，她在开始使用奥希替尼 3 个月后胸部计算机断层扫描 (CT) 上出现双侧磨玻璃影。她的影像学检查结果被认为代表了对化疗有反应的淋巴管癌病，而不是药物诱导的毒性，因此她继续使用奥希替尼。相反，我们介绍了第二例 57 岁女性 IV 期肺腺癌，她发展为奥希替尼诱导的肺炎，并成功地再次使用奥希替尼和糖皮质激素。

　　病例 1：代表奥希替尼诱导的疾病反应的毛玻璃状肺混浊

　　一名 61 岁的不吸烟女性于 2017 年 2 月就诊，诊断时患有EGFR L858R 和 T790M 突变的 IV 期肺腺癌。她在外部机构开始接受吉非替尼治疗，但在治疗后的几个月内发现疾病进展明显，出现粟粒状肺转移。2017 年 9 月，她改用奥希替尼，呼吸困难得到显着改善。三个月后，尽管她的粟粒型转移灶已显着改善，但她的胸部 CT 显示双侧毛玻璃样混浊。有人担心磨玻璃样混浊与药物性肺炎有关，但在此期间，她的呼吸困难继续取得临床改善。尽管放射学提示肺炎，但人们认为她的混浊代表对化疗有反应的淋巴管癌病，而不是药物引起的毒性。鉴于她的临床稳定性，她继续每天服用 80mg 奥希替尼，不添加类固醇。

　　案例 2：奥希替尼在奥希替尼诱发的肺炎中的成功再挑战

　　一名有 12 包年吸烟史的 57 岁女性于 2013 年 9 月因恶性胸腔积液就诊时被诊断为EGFR外显子 19 缺失的 IV 期腺癌。她于 2013 年 10 月开始使用厄洛替尼，并在 4 年内保持了良好的反应。2017 年 11 月，正电子发射断层扫描 (PET) 扫描显示疾病进展，出现新的肝和骨转移。鉴于厄洛替尼治疗失败，她接受了突变分析，发现携带 T790M 点突变。她于 2017 年 12 月开始使用奥希替尼。在奥希替尼治疗的三周内，她出现了严重的呼吸困难和急性缺氧性呼吸衰竭（外周毛细血管氧饱和度，高流量鼻导管上为 93%），需要重症监护。胸部 CT 显示新的、广泛的双侧磨玻璃影。一项广泛的传染性检查没有发现。怀疑是药物性肺炎，她立即停用奥希替尼。她每六小时接受 60 毫克甲基强的松龙治疗，持续五天，然后是两个月的强的松逐渐减量。在服用皮质类固醇的两天内，她的呼吸急促和缺氧有了显着改善。一个月内，她不再需要补充氧气。她开始使用卡铂和培美曲塞进行化疗。她完成了四个周期的卡铂和培美曲塞，然后是维持培美曲塞，但在三个月后发现她的肝脏疾病进展。尽管了解肺炎再发的风险，但患者还是选择再次接受奥希替尼治疗。2018 年 5 月，她最初开始每隔一天服用 80 毫克奥希替尼，同时每天服用 0.5 毫克/公斤的泼尼松。在接下来的三个月里，泼尼松每隔一天逐渐减少到 5 毫克，她仍然每天服用 80 毫克奥希替尼，有证据表明有显着的肿瘤反应且没有肺炎的临床或影像学迹象。她一直使用奥希替尼，直到 2019 年 4 月她出现了软脑膜癌病进行性疾病。

　　奥希替尼（AZD9291）的使用与几种肺部表现的发展有关，从影像学上的无症状发现到危及生命的肺炎。本报告中的第一个病例表明，如果患者保持无症状，尽管新发磨玻璃肺部病变继续使用奥希替尼治疗可能是合理的。

　　鉴于使用奥希替尼的 NSCLC 患者肺部表现的范围，良性特征可能被误认为是肺炎。抗肿瘤药物引起的肺炎最常见的影像学表现是多灶性磨玻璃影伴小叶内间质增厚。然而，有多种诊断与这种影像学模式重叠，例如原位肺腺癌、癌性淋巴管炎、感染、肺出血或肺水肿 。除了上述可识别的原因外，20-35% 的患者在接受奥希替尼治疗时出现短暂无症状肺混浊 (TAPO)。这些 TAPO 是磨玻璃样混浊的临床良性区域，尽管继续服用奥希替尼，但仍会消退。就像这些报告中的患者一样，我们的患者在出现新的毛玻璃样混浊时完全没有症状。然而，与所描述的 TAPO 病例不同，尽管监测了几个月，但我们的患者仍具有与临床改善相对应的持续影像学发现，因此更可能代表疾病反应。区分各种肺部表现以决定是否继续使用奥希替尼至关重要，因为进一步的治疗选择有限。

　　第二个案例表明，对于以前发生过奥希替尼（AZD9291）诱导的肺炎的转移性肺癌患者，重新使用奥希替尼和糖皮质激素是一种有效的选择。我们的患者在再次使用奥希替尼后接受了 11 个月的监测，据我们所知，这是描述的最长时期。

　　据报道，使用奥希替尼（AZD9291）后出现严重并发症，如肺炎和间质性肺病 (ILD)。在 FLAURA 试验中，奥希替尼组 4% 的患者出现 ILD 或肺炎。相比之下，标准 EGFR-TKI 组（吉非替尼或厄洛替尼）中只有 2% 的患者发生 ILD。在这项研究中，由于 ILD/肺炎而强制停止治疗，并且没有因 ILD/肺炎导致的死亡。随着奥希替尼继续覆盖更多人群，奥希替尼诱发的肺炎也将影响更多患者。虽然永久停药仍然是该不良事件后的标准治疗方法，但一些病例报告描述了奥希替尼再激发与类固醇治疗的成功。

　　奥希替尼（AZD9291）诱发肺炎的机制尚不清楚，并且可能有不止一种机制是药物诱发的肺损伤的原因。一种建议的肺损伤机制涉及免疫介导的炎症信号促进。基于这一假设，我们再次使用皮质类固醇对我们的患者进行挑战，以减弱任何过度的免疫系统反应。另一种机制涉及通过削弱抗凋亡机制而引起的细胞毒性肺损伤。EGFR-TKI 吉非替尼已被建议通过抑制 EGFR 磷酸化和减少再生上皮增殖来增加潜在的肺纤维化。

　　奥希替尼（AZD9291）是否诱导直接或剂量依赖性毒性也不清楚。由于没有临床试验来指导奥希替尼诱导的肺炎后重新激发患者的剂量，我们最初将给药频率降低到每隔一天，然后逐渐将给药频率增加到每天一次。其他病例报告也描述了以减少每日剂量开始的成功。随着奥希替尼使用的增加，肿瘤学家应该熟悉在肺炎发生后重新使用奥希替尼的潜在策略。

　　结论

　　奥希替尼（AZD9291）与肺炎和其他放射学异常有关。这里介绍的病例突出了类似于肺炎但可能不需要停用奥希替尼的影像学变化，以及在药物性肺炎发生后仔细重新使用奥希替尼和皮质类固醇的患者的安全性。虽然将已发生药物性肺炎的患者再次暴露于奥希替尼可能会给患者带来潜在风险，但临床医生应意识到，对于替代治疗选择有限的患者，这些益处可能是值得的。微信扫描下方二维码了解更多：