赛可瑞/克唑替尼治疗伴有ALK重排和c-Met过表达的晚期肺癌

　　赛可瑞/克唑替尼可靶向间充质-上皮转化 (MET)和间变性淋巴瘤激酶 (ALK)，后者被认为是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。本研究的目的是探讨克唑替尼在伴有ALK重排和 c-Met 过表达的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的疗效。

　　方法

　　共有来自两个机构的 4622 名晚期 NSCLC 患者（2011 年 1 月至 2016 年 12 月在广东省肺癌研究所的 3762 名患者和 2015 年 1 月至 2016 年 12 月在珀金肿瘤医院的 860 名患者）进行了任何 IHC 方法的ALK重排筛查， RACE 偶联 PCR 或 FISH。通过 IHC 在ALK重排患者中进行 C-Met 表达，超过 50% 的高染色细胞被定义为 c-Met 过表达。在有或没有 c-Met 过表达的ALK重排患者中探索了克唑替尼的疗效。

　　结果

　　在 160 例ALK重排病例中， 16 名患者被鉴定为 c-Met 过表达，发生率为 10.0% (16/160)。共有 116 名ALK重排患者接受了克唑替尼治疗。在ALK重排且 c-Met 过表达的患者中，客观缓解率 (ORR) 为 86.7% (13/15)，在没有 c-Met 过表达的患者中为 59.4% (60/101)，P = 0.041。中位 PFS 在 c-Met 过表达组中显示出优势趋势（15.2 个月对 11.0 个月，P = 0.263）。c-Met 过表达组的ALK重排患者的中位总生存期 (OS) 显示出显着差异，为 33.5 个月，风险比 (HR) 为 3.2。

　　结论

　　在一小部分晚期 NSCLC 中， C-Met 过表达与ALK重排共存。赛可瑞/克唑替尼在这些共同改变的患者中可能存在有利疗效的趋势。

　　两家机构的研究表明，与没有过表达的患者相比，接受赛可瑞/克唑替尼治疗的 c-Met 过表达的ALK重排患者经历了显着的 ORR、中位 OS 和中位 PFS 的优势趋势。这是第一项显示克唑替尼对ALK重排患者 c-Met 过表达≥50% 的强免疫染色肿瘤细胞的临床改善的研究。

　　在 Tsuta 和 Feng 研究中，c-Met 过表达患者的频率分别为ALK重排患者的 29.2% 和 58.8%，而在我们的研究中为 10.0% (16/160) 。这些研究与我们的结果之间存在一些明显的差异。津田等人。将 c-Met 阳性定义为在≥10% 的肿瘤细胞中染色而不考虑染色强度，而 Feng 研究定义为具有 ≥50% 的中等或强度免疫染色的肿瘤细胞。然而，c-Met ≥ 50% 的肿瘤细胞强度免疫染色的患者从 c-Met 抑制剂中获得了更多的临床益处，甚至在几项研究中实现了 50% 的 ORR 。因此，在我们的研究中，具有≥50% 的肿瘤细胞强度免疫染色的患者被定义为 c-Met 过表达。此外，冯等人。研究是在 19名早期或晚期ALK重排的西方 NSCLC 患者中进行的，而我们的研究是在 160 名ALK阳性东方转移病例中进行的。ALK阳性患者中c-Met 过表达频率的变化可能与 c-Met 过表达的不同定义和所研究的人群有关。

　　赛可瑞/克唑替尼同时抑制ALK和 c-Met 通路的激活。使用一线克唑替尼进行ALK重排的患者的 ORR 为 74%，中位 PFS 为 10.9 个月，而从头 c-Met 过表达的患者的 ORR 为 58%。因此，具有 c-Met 过表达的ALK重排肿瘤可能在克唑替尼的治疗中大大缩小。然而，只有少数有限的病例报告了克唑替尼对ALK重排的 c-Met 过表达患者的反应。冯等人。研究表明，克唑替尼在 6 名 c-Met 过表达的ALK重排患者中出现2 次 CR 和 4 次 PR 。然而，III 期 METLung 试验表明，与厄洛替尼相比，onartuzumab 加厄洛替尼在 c-Met 过度表达的患者中并未改善 ORR、PFS 和 OS。在ALK重排的 c-Met 过表达和 Her-2 扩增的患者中报告了疾病进展为克唑替尼 。在ALK重排的 NSCLC 患者中，c-Met 过表达的临床和治疗意义尚未发现。我们的结果表明，ALK与没有 c-Met 过表达的患者相比，c-Met 过表达的重排患者获得了显着的客观缓解率和中位 OS，并且在使用克唑替尼治疗的 PFS 方面具有优势趋势。无论如何，进一步探索对 c-Met 抑制剂加ALK抑制剂的潜在联合治疗的反应将是有趣的，特别是不具有 c-Met 抑制活性的第二代药物，如色瑞替尼或艾乐替尼。

　　然而，本研究存在一些局限性。首先，我们只关注小样本的ALK重排 c-Met 过表达患者。此外，这是一项回顾性研究。此外，由于缺乏组织样本，我们研究的患者中未检测到 c-Met 外显子 14 跳跃突变的状态。最后，在本研究中，很难比较每个ALK变体或其他基因谱中组织不足的情况。

　　我们的研究表明，在一小部分晚期ALK重排 NSCLC中存在 ≥50% 的强染色肿瘤细胞 c-Met 过表达。对于与 c-Met 过表达共存的晚期ALK重排患者，赛可瑞/克唑替尼可能有良好疗效的趋势。有必要进行进一步的调查以验证我们的发现并阐明分子机制。微信扫描下方二维码了解更多：