在一项针对先前接受过索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者的 III 期临床试验中，发现与安慰剂相比，卡博替尼显着提高了总生存率以及无进展生存期。这导致最近批准卡博替尼（Cabozantinib）作为进展性 HCC 的二线治疗。在一项临床前研究中，发现卡博替尼通过联合阻断 VEGFR 和 c-MET 蛋白来抑制 HCC 细胞生长和转移。然而，该研究仅使用 HCC 细胞系进行，这在概括体内药物反应性方面的价值可能相对有限。
首先，我们用卡博替尼处理了一组14种 HCC 细胞系。计算每个细胞系的卡博替尼的IC50值，并使用蛋白质印迹分析评估卡博替尼在所有 HCC 细胞系中的潜在靶点。我们发现磷酸化/活化 (p)-MET、总 (t)-AXL 和 p-ERK1/2 水平与卡博替尼 IC50呈统计学显着负相关，而其他蛋白质，如总 c-MET，则没有显示出任何显着相关性。
为了阐明卡博替尼调节的途径，用卡博替尼以~IC50值处理两种具有强烈 c-MET 活化作用的 HCC 细胞系，即 MHCC97-H 和 HLE 细胞 24 小时。BrdU 标记研究表明，卡博替尼强烈抑制 HCC 细胞周期进程。这是两种细胞系中增殖减少和细胞凋亡诱导的结果。卡博替尼治疗抑制 p-MET、p-AXL 和 p-ERK1/2 表达，而它不抑制 AKT/mTOR 通路及其下游靶标，包括 p-S6 和脂肪生成蛋白（FASN 和 ACAC ) 。
卡博替尼降低了 HCC 细胞中 PCNA、Cyclin D1 和 Cyclin E 蛋白的表达，同时增加了 p21 水平。有趣的是，卡博替尼治疗导致 PKM2 蛋白水平降低，表明它可能调节肿瘤糖酵解而不影响脂肪生成。一致地，我们发现卡博替尼降低了两种细胞系中的葡萄糖摄取（糖酵解的标志），但不降低甘油三酯和胆固醇水平。此外，我们发现抗凋亡蛋白 survivin 的下调与凋亡标志物裂解 caspase 3 的增加平行，这与卡博替尼对程序性细胞死亡的促进作用一致。总之，我们的数据表明，HCC 细胞通过抑制 c-MET/p-ERK 级联反应对卡博替尼具有不同的敏感性。更多详情可咨询下方微信。
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