多泽润/达可替尼对奥希替尼耐药后具有罕见突变患者的疗效

　　获得性EGFRC797X 突变已被确定为对奥希替尼最显着的耐药性，并且EGFRL718 和 L792 残基的新继发突变也已被证明赋予奥希替尼耐药性，使得奥希替尼治疗后的药物选择成为一个难题。据报道，达可替尼（多泽润）对奥希替尼耐药后获得罕见化合物突变的患者有潜在影响；然而，迄今为止几乎没有证据。在对后线奥希替尼耐药的五名肺腺癌患者中，EGFR的复发突变L792 和/或 L718 是使用来自血浆或胸腔积液的组织或无细胞 DNA 的靶向下一代测序鉴定的。在奥希替尼耐药后开始使用达可替尼；然而，所有患者均在 2 个月内进展。分子结构模拟显示，L792H + T790M 和 L718Q 突变可能会干扰达可替尼与 EGFR 的结合，并可能导致原发性耐药。据我们所知，我们的病例系列研究是第一个报告达可替尼对后期奥希替尼耐药后具有罕见复杂突变的患者的临床疗效。

　　迄今为止，由于几乎没有临床证据，因此在奥希替尼耐药环境中将达可替尼（多泽润）应用于罕见的化合物突变仍然难以捉摸。据我们所知，我们的病例系列研究是第一个报告达可替尼在这部分患者中的临床疗效，并试图在分子水平上解释疗效。

　　到目前为止，对奥希替尼的耐药机制已经得到了较好的研究，可以大致分为EGFR依赖性（靶向）（如EGFRC797X 突变等）或EGFR非依赖性（脱靶）) 机制（包括MET、HER2、PIK3CA的扩增，以及BRAF、KRAS和PIK3CA中的其他突变，以及FGFR3、RET和NTRK中的致癌融合突变），以及更多EGFR依赖突变发生在后线奥希替尼设置中比在一线中。具体而言，对一线奥希替尼耐药的靶向机制包括 C797X (7%)、L718Q + C797S (1%)、L718Q + ex20ins (1%) 和 S768I (1%) 等复杂突变的发展没有明确的 T790M 共存。相比之下，对后线奥希替尼耐药的靶向机制包括 C797X (15%)、L792H/F+C797S (1%)、L792H (1%)、G796S (1%)、L718Q (1%)、和 ex20ins (1%) 。

　　在杨等人进行的一项队列研究中。在奥希替尼耐药的 NSCLC 病例中，L792X 和 L718X 突变分别为 10.8% (10/93) 和 9.7% (9/93)，但高于 28.9% (11/38) 和 18.4% ( 7/38) 的 T790M 阳性 NSCLC 病例，分别。此外，大多数 L792 突变病例伴有cisT790M 突变，这与之前的研究一致。在我们的研究中，三个携带 L792X 突变的病例中有两个保留了 T790M 突变，并且都是顺式的与 T790M；然而，其他三个携带 L718X 突变的病例在 T790M 中不存在。有趣的是，所有患者的初始突变都是L858R，并且在奥希替尼治疗后均未出现最常见的C797S突变/MET扩增，这表明L718X突变具有独立于C797X的耐药机制。

　　达可替尼（多泽润）在罕见突变（如外显子20插入、外显子20 S768I、外显子18 G719C）中的应用逐渐受到关注。小林等人通过体外研究证明，达可替尼（多泽润）对 L792F 突变的阿法替尼耐药 Ba/F3 细胞显示出有希望的治疗效果。Nishino 等人进行的另一项体外实验表明达可替尼对 L792F/H 或 L718Q/V 突变的 Ba/F3 细胞有效。然而，在我们目前的研究中，它并没有证明预期的临床疗效。根据我们的分子模拟结果，在 EGFR T790M&L792H-达可替尼复合物中，残基 M790 和 H792 分解能量相互作用源自范德华相互作用，总贡献ΔE总均高于 EGFR WT，表明 T790M 和 L792H 共突变的存在损害了达可替尼的疗效。L718 侧链在与达可替尼结合的野生型 EGFR 酪氨酸激酶结构域 (PDB ID 4I24) 的晶体结构中与药物的苯环接触。因此，用 V 或 Q 取代 L718 极有可能改变达可替尼结合的模式或方向。事实上，我们的分子模拟分析表明，在 EGFR L718Q-达可替尼复合物中，残基 Q718 分解能量相互作用源于范德华相互作用，并且总贡献ΔEtotal高于 EGFR WT。此外，计算的总结合自由能（ΔG结合) 对于 EGFR T790M&L792H-达可替尼和 EGFR L718Q-达可替尼 复合物均高于 EGFR WT-达可替尼，表明抑制肿瘤生长的药物浓度要高得多，这解释了为什么基于细胞的测定产生了与我们研究中的临床应用不同的良好结果.另一个不容忽视的问题是，细胞试验中构建的细胞系不是在多重处理后获得的，而是通过诱变直接构建的，模仿了一线奥希替尼治疗。患者在多次治疗后通常有更多的伴随基因突变和更大的肿瘤异质性，这是细胞检测与临床结果不一致的重要原因。

　　总之，我们的病例系列表明，达可替尼（多泽润）可能对奥希替尼耐药后发生 L792X 和 L718X 突变的患者无效。需要更多的临床数据来确认 2G TKI（达可替尼和阿法替尼）是否在这部分患者中具有潜在应用。微信扫描下方二维码了解更多：