甲状腺未分化癌新辅助达拉非尼加曲美替尼后完全手术切除

　　背景：一旦实现，完全手术切除可改善甲状腺未分化癌 (ATC) 的预后。然而，大多数 ATC 患者出现无法手术的晚期疾病，通常伴有即将发生的气道阻塞、出血风险增加和明显的吞咽困难。迫切需要新的治疗策略来改善疾病控制和降低局部发病率。本研究的目的是确定新辅助方案的可行性和有效性，方法是使用达拉非尼和曲美替尼，然后对最初无法切除的BRAFV600E突变 ATC 患者进行手术切除。

　　方法：对2017 年 1 月至 2018 年 2 月期间诊断为BRAFV600E突变的 ATC的连续 6 例患者进行病例系列研究BRAFV600E状态通过免疫组织化学或循环肿瘤 DNA 测序确定。所有患者均接受达拉非尼和曲美替尼（DT），然后进行手术切除和辅助放化疗。三名患者还接受了派姆单抗。

　　结果：所有患者均完成手术切除。切除标本的组织病理学分析显示病理反应率高，ATC 活力和残留的甲状腺乳头状癌成分显着降低。六个月和一年的总生存率分别为 100% 和 83%。局部区域控制率为100%。两名患者在诊断后 8 个月和 14 个月死于远处转移而没有局部区域疾病的证据。其余四名患者在最后一次随访中没有疾病证据。

　　结论：我们在文献中报告了第一个系列的BRAFV600E突变的ATC 局部晚期疾病患者接受达拉非尼和曲美替尼治疗，然后进行手术切除。我们证明了完全切除的可行性，减少了对气管切开术的需求，高病理反应率，以及症状改善的持久局部控制。

　　虽然 50% 的 ATC 患者在就诊时发现远处转移，但大多数患者的直接死亡原因与局部并发症有关，例如气道阻塞、灾难性出血或由于纵隔脉管系统受压导致的循环衰竭。患者经常面临进行永久性气管切开术的艰难决定，大出血的风险更高，而不是因局部疾病而窒息。局部晚期疾病还会导致剧烈疼痛和吞咽困难，需要放置饲管。在就诊时可切除疾病的少数患者中，包括手术切除在内的多模式治疗与提高生存率相关。然而，对于大多数患有晚期 T4b 疾病的患者，根治性切除术，包括全喉切除术和/或食管切除术，与发病率增加有关，鉴于快速复发、远处疾病和较差的生存结果，不提倡。

　　达拉非尼和曲美替尼的新辅助使用提供了一种无需根治性手术即可实现局部区域控制和症状管理的方法。该方法已用于BRAF突变的黑色素瘤，并被发现优于单独的手术。在该系列中，所有未行气管切开术或根治性切除术的患者（包括再手术患者）均实现了完全切除。本系列中的一名患者因双侧声带麻痹和先前放置的气管切开术而到我们机构就诊。在这项研究中观察到高病理反应率。所有手术切除的标本均显示 ATC 活力显着降低。有趣的是，所有切除的标本中都保留了分化良好的成分，其中甲状腺乳头状癌是最常见的。该系列的研究结果突出了 ATC 的显着肿瘤内异质性和克隆进化。

　　根据我们的经验，这种方法在出现远处转移的 ATC 患者和远处疾病对新辅助治疗反应良好的选定患者中是可行的。BRAFV600E状态可以在活检后几天内通过免疫组织化学或 cfDNA 测序确定。快速诊断和开始治疗对于避免气管切开术和局部并发症至关重要。在本系列中，我们在初始诊断后由于延迟获得药物或获得保险批准而无法获得达拉非尼和曲美替尼的情况下使用了桥接化疗。我们没有看到任何与桥接化疗相关的显着临床疾病反应。自达拉非尼和曲美替尼获得 FDA 批准以来，对达拉非尼和曲美替尼的及时获取有了显着改善。我们倾向于在确认 ATC 诊断和BRAFV600E状态后尽快启动达拉非尼和曲美替尼 。与使用达拉非尼和曲美替尼的先前报告类似，在几天内观察到对 BRAF 抑制剂的反应。在我们的系列中，手术切除的资格发生在达拉非尼和曲美替尼开始后的几周内。

　　在我们的患者中观察到包括静脉血栓栓塞和伤口感染在内的并发症，并导致治疗中断，如先前报道的那样。由于与 MEK 抑制剂相关的抗血管生成特性可能会损害伤口愈合，我们的方法是在手术前 5 至 7 天停用曲美替尼。达拉非尼在手术前一天或手术当天举行。一旦手术伤口愈合，两种药物都会重新开始，而患者则等待放射治疗。辅助放化疗可在手术后 2 至 3 周内开始，此时由于存在夸大急性毒性的风险而保留达拉非尼和曲美替尼。患者从辐射中恢复后立即恢复达拉非尼和曲美替尼。

　　尽管该系列中六分之二的患者在手术切除和辅助放化疗后继续发生远处转移，但他们仍然没有局部区域疾病。结果，尽管疾病进展，他们的生活质量得以保持更长的时间，因为他们能够保持呼吸、进食和交流的能力。我们的经验表明，放化疗后应恢复达拉非尼和曲美替尼。由于 ATC 的侵袭性和已知的治疗失败模式，我们认为接受这种方法治疗的患者在完全手术切除和辅助放化疗后由于远处转移而仍处于疾病进展的高风险中。我们假设辅助放化疗后延迟重新启动达拉非尼和曲美替尼会导致患者 2 和 3 发生远处转移。因此，我们目前的方法是尽量减少这些患者不进行全身治疗的时间。辅助放化疗完成后尽快恢复达拉非尼和曲美替尼。将检查点抑制剂（如 pembrolizumab）添加到达拉非尼和曲美替尼时可能会延长无病生存期。将派姆单抗添加到达拉非尼和曲美替尼中的所有患者均存活且无病。这四名患者目前维持在达拉非尼和曲美替尼和 pembrolizumab 治疗。

　　这个由 6 名患者组成的病例系列提供了初步证据，表明基于达拉非尼和曲美替尼的新辅助治疗策略可以改善BRAFV600E突变的 ATC 患者的预后，而需要更大样本量的研究来评估对无进展生存期、总生存期和质量的影响的生活。

　　总之，这是文献中第一个说明使用达拉非尼和曲美替尼的新辅助方法在局部区域晚期BRAFV600E突变 ATC 患者中的可行性和有效性的系列文章。需要进一步的研究来系统地评估这种策略对总生存期、无进展生存期和生活质量的影响。同时，我们建议医生应及时对所有 ATC 患者进行BRAFV600E检测，包括那些出现局部晚期疾病的患者。应该对BRAFV600E阳性疾病的患者进行达拉非尼和曲美替尼治疗，并且对于出现显着反应的合适候选人可以考虑手术切除。微信扫描下方二维码了解更多：