服用奥希替尼(osimertinib)期间出现间质性肺病还能继续吃吗

　　奥希替尼（osimertinib）是表皮生长因子受体 (EGFR) 突变肺癌的标准疗法。我们在此报告一例奥希替尼诱导的间质性肺病 (OsiILD) 并伴有机化性肺炎 (OP) 模式，并提供基于文献的综述。奥希替尼给药 6 个月后，一名 75 岁女性右侧胸膜癌病发展为 OP 型 ILD。挽救性化疗后，成功重新给予奥希替尼和皮质类固醇。文献回顾表明：具有 OP 模式的 OsiILD 很少见，但应予以识别，并且在 OsiILD 中重新给予奥希替尼在选定的患者中是成功的。确定患者是否会从重新给药中受益的标准是必要的。

　　案例报告

　　一名 75 岁女性，无吸烟史或过敏史，术后复发肺腺癌，EGFR 外显子 19 缺失。她出现了与癌症相关的胸腔积液，并扩散到右肺。患者的东部合作组表现状态 (PS) 为 1 级，因此给予厄洛替尼。厄洛替尼开始三个月后，胸膜播散和积液减少。然而，在开始厄洛替尼治疗一年后，胸膜播散和积液增加。

　　胸腔积液的基因检测显示癌细胞中存在 EGFR 外显子 19 缺失和 EGFR T790M 突变。患者的 PS 维持在 1 级。因此，给予奥希替尼（osimertinib），开始后三个月胸膜向右肺的播散几乎消失。然而，患者在开始服用奥希替尼 6 个月后抱怨咳嗽。胸部高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 显示左下肺叶斑片状实变伴反晕征。我们怀疑奥希替尼诱导了具有 OP 模式的 ILD；于是立即停用抗癌药，住进我院诊治。当时，她在室内空气中的氧饱和度为 98%。因此，根据日本呼吸学会编着的《药物性肺损伤诊断和治疗共识声明》，我们认为肺损伤为轻度。

　　住院后第 2 天进行支气管镜检查。我们从右后段 (S2) 进行了经支气管肺活检。病理检查未发现任何具体发现，包括恶性细胞或肉芽肿的存在。支气管肺泡灌洗液（BAL）的细胞组成如下：淋巴细胞，58.5%；嗜酸性粒细胞，0.5%；中性粒细胞，0%；单核细胞，3.0%，巨噬细胞，38.0%。CD4/CD8 比率为 0.20。BAL 液中耶氏肺孢子菌的细胞学和聚合酶链反应试验均为阴性。一般细菌培养和抗酸杆菌的筛选涂片和培养均为阴性。进行血液检查以排除感染，结果如下：降钙素原<0.05 ng/mL；(1,3)-β-D-葡聚糖 <6.0 pg/mL;隐球菌抗原血症，阴性；干扰素-γ释放试验（T-SPOT.TBⓇ），阴性；巨细胞病毒病毒抗原（pp65.C7-HRP），阴性；和抗肺炎支原体IgM抗体，阴性。血清 Krebs von den Lungen-6 和表面活性蛋白 D 的浓度分别为 1,011 U/mL（参考范围，0-500 U/mL）和 77.3 ng/mL（参考范围，0-110 U/mL）。因此，该患者被诊断为OsiILD。

　　正如预期的那样，0.6 mg/kg 泼尼松龙（30 mg）的巩固阴影逐渐改善。泼尼松龙逐渐减量如下：每天 30 mg，持续 1 周，每天 20 mg，持续 1 周，每天 15 mg，持续 4 周，每天 10 mg，持续 2 周。之后，继续服用 5mg 泼尼松龙。幸运的是，ILD 在逐渐减少的过程中没有复发。在逐渐减少泼尼松龙剂量后，患者接受了由卡铂、紫杉醇和贝伐单抗组成的细胞毒性化疗；然而，由于 3 级周围神经病变的发作，她的治疗停止了。此外，药物假期期间右复数积液再次逐渐增加。她的东部合作组 PS 是 1 级。

　　患者及其家属有继续治疗的强烈意愿，并知情同意接受奥希替尼（osimertinib）再次给药，维持剂量为每日5mg泼尼松龙。结果，该患者已成功接受奥希替尼治疗，连续 7 个月没有 ILD 复发。

　　我们遇到了一名患有 OP 模式的 OsiILD 患者，他成功地重新给予了奥希替尼。我们基于文献的回顾表明，磨玻璃影是常见的 HRCT 表现，但有些病例显示 OP 模式。我们的案例呈现出带有反向光晕符号的不规则整合，表明存在 OP 模式。OsiILD 中 OP 模式的频率尚不清楚，只有少数奥希替尼诱导的具有 OP 模式的 ILD 病例被报道，尽管它被报道为第一代 TKI 诱导的 ILD 的特征模式。

　　有趣的是，在基于文献的回顾中，83% 的病例（6 例中有 5 例）再次使用奥希替尼是成功的。一般来说，由 EGFR-TKI（如吉非替尼或厄洛替尼）引起的 ILD 是严重的，其中大约三分之一的病例是致命的。同样，在奥希替尼的临床试验中报告了致命病例 。目前，对于 EGFR-TKI 诱导的 ILD 患者重新给药 EGFR-TKI 的安全性和有效性尚未达成共识。然而，即使文献显示再次使用奥希替尼的成功率很高，我们也必须谨慎。高成功率可能是由于正发表偏倚。

　　鉴于奥希替尼（osimertinib）与其他 EGFR-TKI 具有不同的生物学特征，例如对野生型 EGFR 的活性显着降低，因此 OsiILD 的疾病严重程度、死亡率和生物学也可能与其他 EGFR-TKI 诱导的 ILD 不同。最近，几个小组报告说，奥希替尼能够在 20-35% 的患者中诱发短暂的无症状肺混浊 (TAPO)(20-22)。TAPOs 的放射学模式包括磨玻璃影、支气管周围和胸膜下结节，以及隐源性机化性肺炎和/或单纯性嗜酸性粒细胞性肺炎。据报道，这些 TAPOs 患者能够接受持续奥希替尼治疗或短暂的休药期然后重新给予奥希替尼治疗。在我们的评论中指出，对奥希替尼重新给药的高成功率的一种解释可能是一些患者出现了 TAPO，而不是 OsiILD。目前，尚无确定的方法来确认肺部混浊是药物引起的 ILD 还是 TAPO。需要对放射学模式和 BAL 数据进行进一步评估，以调查这一临床问题。

　　总之，在特定病例中重新给予奥希替尼（osimertinib）治疗 OsiILD 可能是可行的。需要进一步研究以确定 OsiILD 的临床特征或特定生物标志物，以选择哪些 ILD 模式或患者可以用奥希替尼治疗或安全地重新给药。微信扫描下方二维码了解更多：