维加特/尼达尼布在纤维化疾病中的应用

　　尼达尼布（维加特）是 FDA 批准的用于治疗特发性肺纤维化患者的药物，可抑制酪氨酸激酶受体和非受体激酶，并阻断血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体和Src 家族激酶。临床前和临床研究表明，尼达尼布在人类和动物模型的特发性肺纤维化中具有强大的抗纤维化作用。最近的临床前研究也证明了尼达尼布对包括肝脏、肾脏和皮肤在内的其他器官组织纤维化的发展和进展的抑制作用。尼达尼布的抗纤维化作用通过多种机制发生，包括阻断成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，抑制上皮-间质转化，抑制炎症和血管生成。在本文中，我们总结了尼达尼布在动物模型和临床试验中治疗纤维化疾病的机制和疗效，提供了其他新型抗纤维化药物在临床前和临床研究中开发的最新进展，并提供了我们对以下方面的看法。这些药物在纤维化疾病中的可能临床应用。

　　在临床试验中，尼达尼布（维加特）可有效改善 IPF 患者的肺功能，降低急性发作频率，改善患者生活质量。基于这些结果，尼达尼布被指定为突破性疗法，并于 2014 年 10 月获得 FDA 批准，欧盟委员会于 2015年1月授予了治疗 IPF 患者的上市许可。

　　尼达尼布（维加特）对 IPF 患者疗效的第一个临床证据来自 TOMORROW 试验，这是一项多国、双盲、随机、安慰剂对照、为期 52 周的 II 期临床试验。在这项研究中，研究人员证明，每天两次使用 150 毫克剂量的尼达尼布治疗显示出令人鼓舞的数字趋势，即用力肺活量 (FVC) 的年下降率降低了约 68%。尼达尼布还降低了急性加重的发生率并提高了生活质量。在完成 52 周期间（第 1 期）后，患者可以继续接受尼达尼布治疗，再进行一个盲法治疗期（第 2 期）。尼达尼布对减缓 IPF 进展的作用持续到第 76 周。

　　INPULSIS 试验是两项双盲、随机、安慰剂对照、为期 52 周的 III 期临床试验（INPULSIS-1 和 INPULSIS-2），招募了来自 24 个国家的 1061 名患者，并证明尼达尼布（维加特）显着降低了每年FVC 的下降速度。在完成 INPULSIS 试验的 807 名患者中，约有 734 名患者继续在 INPULSIS-ON 中进行随访（430 名继续使用尼达尼布，304 名开始使用尼达尼布）。对 2016 年 10 月数据快照的中期分析表明，尼达尼布在减缓呼吸功能下降方面的疗效持续超过 144 周。这些患者在 144 周期间调整后的 FVC 年下降率与 INPULSIS 试验中尼达尼布接受者的下降率相似。在 INPULSIS 和 INPULSIS-ON 中接受尼达尼布治疗的患者的平均总暴露时间为 40.7 个月，最长暴露时间为 63.1 个月。对两项重复 III 期 INPULSIS 试验的汇总数据进行分析，该试验检查了尼达尼布对基线 FVC % 预测值≤90% 或 >90% 的影响，结果表明 IPF 和保留肺容量 (FVC >25]。这也凸显了及时诊断 IPF 以使患者尽快、尽可能长时间地接受尼达尼布治疗以获得长期有益效果的重要性。这些结果表明，尼达尼布在减少 FVC 下降至少长达 3 年和改善 IPF 终末期患者的生活质量方面是有效的。

　　IPF 急性加重与发病率和死亡率显着增加有关。TOMORROW 和 INPULSIS 试验就尼达尼布对急性加重的影响提供了不同的结果。尼达尼布显着增加了 INPULSIS-2 中第一次急性加重的时间，并降低了明天急性加重的发生率。尼达尼布治疗将第一次研究者报告的急性加重的风险降低了 47%。尼达尼布组 3.6% 的患者发生严重不良事件，安慰剂组为 6.1%。INPULSIS-ON 试验还表明，尼达尼布可有效减少急性加重次数至少长达 3 年。这两项试验表明，尼达尼布可将治疗中死亡率的风险降低 43%。最近一项对 INPULSIS 汇总数据的事后分析表明，与安慰剂接受者相比，一小部分尼达尼布接受者的 FVC 显着下降。

　　组织纤维化的病理生理过程通常以成纤维细胞活化和增殖、炎性细胞浸润和广泛的组织重塑为特征。有大量证据支持特定受体酪氨酸激酶和 Src 家族激酶在组织纤维化发病机制中的作用。各种体外研究和动物研究表明，尼达尼布是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，在预防甚至逆转预先确定的组织纤维化方面具有治疗潜力。此外，根据尼达尼布（维加特）对IPF的临床试验结果和其他几种非肺纤维化疾病的临床前研究结果，尼达尼布可能在其他器官组织纤维化的治疗中也可能具有治疗价值。虽然已经确定了许多导致纤维化的细胞机制，并且包括尼达尼布在内的一些抗纤维化药物在减缓甚至逆转纤维化方面显示出巨大的希望，但由于缺乏足够的效果，将这些知识转化为人类有效的抗纤维化疗法受到了限制，脱靶效应或两者兼而有之。

　　最近的临床前研究和临床试验也鼓舞了研究人员，这些试验证明了其他新型抗纤维化药物（如培非尼酮、PPAR 激动剂、己酮可可碱和甲基巴多索龙）在减缓肾纤维化进展甚至逆转肾纤维化方面的有效性、安全性和耐受性。但需要更多的临床研究，特别是大型随机对照临床试验，以评估这些有希望的抗纤维化药物是否会转化为针对慢性纤维化疾病的实际疗法。微信扫描下方二维码了解更多：