尼达尼布(nintedanib)改善实验性肺动脉高压

　　肺动脉高压（PAH）的新内膜病变和内壁增厚是肺动脉高压（PAH）常见的病理表现。血小板衍生生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子 (FGF) 信号传导有助于 PAH 中的内膜和内侧血管重塑。尼达尼布（nintedanib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括 PDGF 和 FGF 受体。尽管尼达尼布对人特发性肺纤维化的有益作用已得到证实，但其对 PAH 的疗效仍不清楚。因此，我们假设尼达尼布是一种新的 PAH 治疗药物，可抑制 PAs 血管重塑的进展。我们评估了尼达尼布对内皮间质转化 (EndMT) 诱导的人肺微血管内皮细胞 (HPMVECs) 和生长因子刺激的人肺动脉平滑肌细胞 (HPASMCs) 的抑制作用。我们还测试了长期服用尼达尼布对 Sugen5416（一种 VEGF 受体抑制剂）联合慢性缺氧诱导的 PAH 大鼠模型的影响。在 Sugen5416 注射后第 3 至 5 周给予尼达尼布，我们评估了肺血流动力学和 PAs 病理学。尼达尼布减弱了 EndMT 诱导的 HPMVECs 和 HPASMCs 增殖中间充质标志物的表达。PDGF 和 FGF 受体的磷酸化在 PA 的内膜和内侧病变中均有所增加。尼达尼布阻断了这些磷酸化，改善了血流动力学并减少了涉及新内膜病变和 PA 内壁增厚的血管重塑。此外，与 EndMT 相关的转录因子 Twist1 在肺组织中的表达被 nintedanib 显着降低。这些结果表明，尼达尼布可能是一种具有抗血管重塑作用的 PAH 新疗法。

　　本报告评估了尼达尼布在体外和体内对 PAH 的有益作用。尼达尼布在体外抑制 HPMVECs EndMT 的进展并抑制 HPASMCs的增殖。此外，我们证明了在 PAH 大鼠血管闭塞性新内膜病变和增厚的内壁中磷酸化的 PDGF 和 FGF 受体增加。尼达尼布对 PAH 大鼠的两周治疗显着改善了肺血流动力学，同时改善了 PA 的血管重塑。

　　尼达尼布（nintedanib）是一种用于 PDGF、FGF 和 VEGF 受体的 TKI。FGFR1、2 和 3；PDGF受体-α和-β；和 VEGF 受体 1、-2 和 -3 是尼达尼布靶向的受体。尼达尼布最初开发用于治疗恶性肿瘤，作为抑制血管生成、细胞增殖和迁移的药物。尼达尼布还降低了人 IPF 成纤维细胞中细胞外基质成分的 mRNA 和蛋白质表达，表明尼达尼布治疗 IPF 的能力。此外，最近一项针对人类 IPF 的 III 期临床研究表明，尼达尼布在改善用力肺活量和降低急性加重发生率方面具有有益作用。腹泻和肝功能障碍是尼达尼布的主要不良反应，但这些事件通常耐受性良好。因此，尼达尼布已被全球批准用于治疗 IPF。与达沙替尼相比，III 期研究和上市后监测的结果显示，没有证据表明尼达尼布会增加肺动脉高压的风险。基于此背景，我们假设尼达尼布是一种新型且可耐受的 PAH 治疗方法，因为它通过抑制 PDGF 和 FGF 信号传导来抗血管重塑。

　　在这项研究中，尼达尼布（nintedanib）显着阻止了 EndMT 诱导的 HPMVECs 中间充质标志物的表达增加。最近的一份报告显示，尼达尼布通过抑制 SMAD3 和 p38 MAPK 通路来降低 TGF-β 信号传导。TGF-β信号通路被认为是EndMT的主要调节因子，提示抑制TGF-β信号通路是尼达尼布抗EndMT作用的机制之一。此外，先前的报道表明，PDGF 和 FGF 增强了 p38/AKT 和 PI3K/AKT 通路的信号传导。增加的 p38/PI3K/AKT 信号通过涉及 Twist1 的转录因子影响涉及 vWF 和 CD31 的内皮标志物的表达。这些数据表明，除了 TGF-β 信号传导之外，尼达尼布还可以通过抑制 PDGF/FGF 受体酪氨酸激酶活性来调节 EndMT。另一方面，我们发现尼达尼布治疗并未恢复内皮标志物表达的降低。在本研究中，在 EndMT 诱导之前，HPMVEC 用尼达尼布预处理。尼达尼布阻断 VEGF 信号可能会破坏内皮细胞特性的维持，因为 VEGF 信号通常起到内皮保护作用。

　　在HPASMCs中，尼达尼布还显着阻止了多种生长因子诱导的增殖，并且尼达尼布与多种生长因子共刺激后的抑制作用明显大于伊马替尼。即使在用尼达尼布治疗后，LDH 测定也没有差异，表明尼达尼布对 HPASMC 没有毒性。ERK1/2 和 AKT 是 PDGF 和 FGF 信号传导的下游效应子，在调节血管平滑肌细胞增殖和凋亡中发挥作用。尼达尼布在共刺激后也显着降低了ERK1/2和AKT的磷酸化，并且尼达尼布的这种抑制作用大于伊马替尼。此外，过去的报告表明，氧化应激是 PAH 血管重塑的重要诱导因子之一，这种变化是通过激活 PDGF 和 FGF 信号传导引起的。这些体外结果表明，尼达尼布在 PAH 中 PA 的内膜和中膜中具有有益的抗重塑作用。

　　总之，我们已经证明了尼达尼布（nintedanib）在体外和体内对 PAH 的有益作用。尼达尼布的慢性治疗通过 HPMVEC 中的抗 EndMT 作用和 HPASMC 中的抗增殖作用逆转了 PAH 大鼠升高的肺动脉压。此外，扩大尼达尼布治疗 PAH 的适应症将是有利的，因为尼达尼布已被批准用于治疗具有良好耐受性的其他人类疾病。尽管有必要进行进一步的研究，但本研究的结果表明，尼达尼布可能是治疗人类 PAH 的一种新的附加选择，具有抗血管重塑作用。微信扫描下方二维码了解更多：