关于维奈托克venetoclax在患者中的作用介绍

　　许多临床前研究已经调查了对 ABT-737 的耐药机制，并探索了合理的组合以规避对这种药物的耐药性。虽然 维奈托克（venetoclax ）对 BCL-XL的抑制作用是这两种药物之间的一个重要区别，但其中许多原则也适用于 维奈托克。其他研究专门评估了对 维奈托克的耐药性以及与其他靶向药物的组合。在本文中，我们回顾了对维奈托克耐药的主要已知机制，并讨论了克服这些机制的协同策略，其中一些已经在临床试验中进行探索。

　　由于 ABT-737 抑制 BCL-2 和 BCL-XL，因此对 ABT-737 耐药的主要决定因素是 MCL-1，这是 BCL-2 家族的另一种主要抗凋亡蛋白，这并不奇怪。此外，在 AML 细胞中，磷酸化的 BCL-2 赋予了对 ABT-737 的抗性，并且 BCL-2 磷酸化的抑制和 MCL-1 表达的减少恢复了对 ABT-737 的敏感性。MCL-1 磷酸化，导致增强的蛋白质稳定性和更大的 BIM 隔离，也被证明有助于人类 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 细胞系中的 ABT-737 耐药性。 这些观察结果导致在临床前系统中测试了许多合理的组合，添加了多种将 MCL-1 下调至 ABT-737 的药物。MCL-1 对 AML 的发展和维持特别重要，并且是一种短寿命的蛋白质，对转录和翻译的抑制很敏感。因此，CDK9 抑制剂，索拉非尼，MEK 抑制剂，PI3K 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 双重抑制剂 以及 MEK 和 mTOR 抑制剂的组合均已显示与 ABT-737 协同诱导 AML 细胞系、原发性 AML 样品和某些组合的 AML 小鼠异种移植模型中的细胞凋亡。在通过长期暴露对 ABT-737 产生抗性的淋巴瘤细胞系中，已证明 BFL-1/A1 和/或 MCL-1 水平升高。 尽管促凋亡 BIM 仍被 ABT- 737 在这些抗性细胞中，它被过量的 BFL-1/A1 和/或 MCL-1（伴侣交换）隔离。TORC1/2 抑制剂 AZD8055 降低了 MCL-1 蛋白水平并使小细胞敏感肺癌 (SCLC) 细胞系以及 SCLC 到 navitoclax 的异种移植模型。

　　成熟的 B 细胞，包括正常和白血病 (CLL)，对 维奈托克的 BCL-2 抑制高度敏感，它诱导主要由 BIM 触发的 BAX/BAK 介导的细胞凋亡。虽然循环 CLL 细胞对 ABT-极其敏感737，在模拟淋巴结微环境的人工系统中培养的那些由于BCL-XL和 BCL-1/A1从头合成而迅速对 ABT-737 产生高水平的抗性。

　　而 BCL-XL-更高浓度的 ABT-737 可以抵消介导的耐药性，这代表了缺乏 BCL-XL的 维奈托克 的问题-抑制活性，实际上，在清除淋巴结疾病方面，临床上的效率低于血液和骨髓。另一方面，BCR 信号抑制剂依鲁替尼在从淋巴结中动员 CLL 细胞方面特别有效并且，在 CLL 的离体和体外研究中，似乎与 维奈托克 协同诱导细胞毒性，伴随着 MCL-1 和 BCL-XL水平的降低。BCL-XL和 BFL-1/ A1 在 B 淋巴细胞中被转录因子、核因子 kappa B (NF-κB) 上调，是依鲁替尼的重要下游靶点。维奈托克 和依鲁替尼的组合目前正在多项 CLL 临床试验中进行研究。更多详情可咨询下方微信。