在其他淋巴肿瘤中的维奈托克Venetoclax的耐药性

　　滤泡性淋巴瘤（FL）

　　BCL-2 的抗凋亡功能是在其在 FL 中过表达的背景下发现的，其特征是 14 号和 18 号染色体之间的易位，使BCL-2基因与免疫球蛋白重链基因并列。已显示 FL 细胞对维奈托克（Venetoclax）的敏感性与其 BCL-2/BIM 比率相关，表达更高水平 BIM 的细胞更敏感。 维奈托克抗性细胞增加了磷酸化 ERK、磷酸化 BIM 和最初，增加磷酸化 AKT 和自噬标志物。可以通过选择性 ERK/AKT 抑制或抗 CD20 抗体治疗来预防这些耐药表型的获得。在 FL 细胞系中，地塞米松和 BCR 信号传导抑制剂协同诱导细胞凋亡，伴随着 BCL-XL的下调、ERK1/2 磷酸化的抑制和非磷酸化 BIM 的积累。高 BCL-2 表达FL 细胞系对这些药物不太敏感，这种现象可以通过 维奈托克逆转。然而，BCL-XL过表达可以阻止对地塞米松、BCR 途径抑制剂和对 维奈托克的细胞凋亡反应。

　　弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)

　　在通过长期暴露于 维奈托克产生的耐 维奈托克DLBCL 细胞系中，观察到大量 AKT 激活和 MCL-1 和 BCL-XL上调（导致 BIM 隔离）。双重 PI3K/mTOR 抑制剂 NVP -BEZ235 以及 PI3Kδ 抑制剂 idelalisib 下调 MCL-1 并使这些耐药细胞对 维奈托克重新敏感。一种小干扰 (si) RNA 方法下调 AKT、MCL-1 和 BCL- XL证明了这些细胞存活因子中的每一个在介导对 维奈托克的抗性中的作用。

　　急性淋巴细胞白血病 (ALL)

　　在儿童 ALL 的异种移植研究中，同时抑制 BCL-2 和 BCL-XL似乎是抗白血病功效所必需的，BCL-XL表达是对 维奈托克反应不佳的关键预测因素。然而，混合谱系白血病(MLL)-重排的 ALL 已被证明是一个明显的例外，它对单独的 BCL-2 抑制保持相当大的敏感性。具体来说，t(4;11) 的 MLL-AF4 融合蛋白产物导致高水平的 BCL -2 表达和对 venetoclax 的敏感性，以及与体内标准诱导型化疗的协同作用。BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和 维奈托克的组合在体外对费城染色体阳性 (Ph+) ALL 具有高度协同作用。此外，达沙替尼和普纳替尼通过它们对 Lck/Yes 新型 (LYN) 的影响) 酪氨酸激酶，可诱导 BIM 并抑制 MCL-1 的上调，从而可能规避 维奈托克耐药性的发展。达沙替尼/维奈托克组合对患者来源的 Ph+ALL 样品和小鼠异种移植模型具有协同作用，主张在 Ph+ALL中对该方案进行临床试验。

　　套细胞淋巴瘤（MCL）

　　原代 MCL 细胞对 维奈托克高度敏感，BCL-2/(BCL-XL+ MCL-1) 信使 RNA (mRNA) 比率高度预测 维奈托克敏感性。 与 CLL 一样，淋巴结微环境介导的 NF- κB 激活和随之而来的 BCL-XL上调赋予对 维奈托克的抗性。有趣的是，随后的凋亡启动丧失可以通过 II 型糖工程抗 CD20 单克隆抗体 obinutuzumab 来克服，它阻断 BCL-XL通过抑制 NF-κB 进行诱导。如上所述，依鲁替尼可以将 CLL 中的恶性淋巴细胞从其淋巴结微环境壁龛中转移出来，并阻止它们随后的组织归巢。依鲁替尼在复发性 MCL 中具有高度活性，并且获得 FDA 批准，并且依鲁替尼动员的 MCL 细胞似乎对维奈托克高度敏感。因此，临床试验中正在探索这种组合。已在人类 MCL 样鼠淋巴瘤细胞中描述的一种独特的 维奈托克抗性机制涉及在 BCL-2 BH3 结构域内获得突变（F101C、F101L），这些突变会损害 维奈托克结合。 此外，BAX中的突变（F101C、F101L）G179E) 干扰其锚定到线粒体膜上已在耐 维奈托克人类 MCL 细胞系中得到证实。

　　多发性骨髓瘤 (MM)

　　在 MM 中，维奈托克致死率可能仅限于具有相同 t(11;14) 的子集，这是 MCL 的标志并导致细胞周期蛋白 D1 过度表达。MM 高度依赖于 MCL-1（尽管一个子集会上瘾到 BCL-XL生存），和 CDK9 抑制剂通过 MCL-1 下调对 MM 细胞发挥有效的细胞毒性。虽然高水平的 BCL-2 表达在 MM、体外和异种移植研究中很常见使用 维奈托克、A-1331852 和 A-1155463、BCL-XL的选择性抑制剂和蛋白酶体抑制剂硼替佐米（导致 c-MYC 依赖性诱导恶性细胞中的 NOXA 并随后中和 MCL-1) 表明 BCL-XL和 MCL-1 对 MM 细胞的存活可能比 BCL-2 更关键。 在这些研究中，对 维奈托克的敏感性与高 BCL-2 相关（BCL-XL或 MCL -1) 表达比率。事实上，共表达 BCL-2 和 BCL-XL的 MM 细胞对 A-1155463 敏感，但对 维奈托克 不敏感，并且在共表达 BCL-2 的 MM 异种移植模型中对 维奈托克耐药和 MCL-1 可以通过硼替佐米缓解。表达所有三种主要抗凋亡蛋白的 MM 异种移植模型对硼替佐米和 A-1331852 的组合比对硼替佐米和维奈托克的组合更敏感。在谷氨酰胺剥夺的情况下，MM 细胞诱导 BIM，但它与 BCL-2 的结合增强，使细胞能够持续存活，但也为它们通过 维奈托克诱导细胞凋亡做好准备。因此，靶向谷氨酰胺代谢代表了一种有吸引力的合成致死剂使 MM 细胞对维奈托克敏感的策略。更多详情可咨询下方微信。