对于不能耐受强化化疗的急性髓性白血病 (AML) 患者，有效的治疗选择有限。这项国际 3 期随机双盲安慰剂对照试验招募了年龄≥18 岁且新诊断为 AML 且不符合强化化疗条件的成人。患者 (N = 211) 以 2:1 的比例随机分配至维奈托克(venetoclax) 或安慰剂 (n = 68)，周期为 28 天，在第 1 至 10 天加用低剂量阿糖胞苷 (LDAC)。主要终点是总体生存（OS）；次要终点包括缓解率、输血独立性和无事件生存率。中位年龄为 76 岁（范围 36-93 岁），38% 患有继发性 AML，20% 曾接受过去甲基化药物治疗。计划的初步分析显示，与单独使用 LDAC 相比，维奈托克加 LDAC 的死亡风险降低了 25%（风险比 [HR]，0.75；P= .11)，尽管没有统计学意义；中位 OS 分别为 7.2 个月和 4.1 个月。
额外 6 个月随访的计划外分析表明，维奈托克组的中位 OS 为 8.4 个月（HR，0.70；95% CI，0.50-0.98；P= .04)。维奈托克加 LDAC 和单独 LDAC 的完全缓解 (CR) 加 CR 和不完全血细胞计数恢复率分别为 48% 和 13%。≥3 级的关键不良事件（维奈托克与 LDAC 单独）是发热性中性粒细胞减少症（32% 对 29%）、中性粒细胞减少症（47% 对 16%）和血小板减少症（45% 对 37%）。与单独的 LDAC 相比，维奈托克加 LDAC 在缓解率和 OS 方面具有临床意义的改善，具有可控的安全性。结果证实 维奈托克加 LDAC 是不适合强化化疗的 AML 患者的重要一线治疗。
B 细胞白血病/淋巴瘤-2 (BCL2) 家族成员，包括 BCL2、BCL-XL和 MCL1，通过隔离促凋亡蛋白介导癌细胞存活，BCL2 活性促进化疗耐药性并提高白血病祖细胞和胚细胞的存活率。维奈托克是一种有效的选择性小分子 BCL2 抑制剂，已在几种血液系统恶性肿瘤中进行了研究，既可以作为单一疗法，也可以与其他药物联合使用。对 维奈托克的抗性可能是由其他促存活蛋白介导的，例如 MCL1 和 BCL-XL，它们在 BCL2 结合时隔离由 维奈托克释放的内源性 BH3-only 蛋白。细胞毒性药物，包括阿糖胞苷，通过增强仅 BH3 的活性和/或抑制 MCL1 促进 AML 临床前模型中的细胞凋亡，与 维奈托克协同作用。
将这些临床前观察结果转化为 AML 中 维奈托克联合 LDAC 的 2 期研究导致 CR/CRi 率为 54%，中位总生存期 (OS) 约为 10 个月，与历史缓解率和生存期相比具有优势先前报道的 LDAC 单药治疗 AML 的结果。值得注意的是，反应迅速且早期死亡率低，这表明在 LDAC 中添加维奈托克可能代表目前单独接受 LDAC 的老年患者的有用临床进展。更多详情可咨询下方微信。
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