肾功能损害患者能吃阿西替尼(Axitinib)吗

　　阿西替尼（Axitinib）是一种血管内皮生长因子 (VEGF) 受体抑制剂，被批准作为晚期肾细胞癌 (RCC) 的二线治疗药物。靶向 VEGF 途径的药物可能会引起肾毒性，这可能会受到预先存在的肾功能障碍的影响。表征阿西替尼在肾功能不全患者中的药代动力学和安全性。

　　患者

　　在接受标准阿西替尼起始剂量的 207 名晚期实体瘤患者和 383 名健康志愿者的群体药代动力学模型中评估了肾功能（基线肌酐清除率 [CrCL]）对阿西替尼清除率的影响。根据基线 CrCL 的阿西替尼安全性在 3 期 AXIS 研究中接受阿西替尼治疗的先前治疗的 RCC 患者（n = 350）中进行了评估。

　　结果

　　在肾功能正常（≥90 ml/min；n= 381）、轻度肾功能不全（60-89 ml/min；n=139)、中度肾损害 (30–59 ml/min;n=64)、重度肾损害 (15–29 ml/min;n=5) 和终末期肾病 (<15 ml/min;n=1)。群体药代动力学模型充分预测了严重肾功能不全或终末期肾病患者的阿西替尼清除率。63% 的肾功能正常或轻度受损患者、77% 的中度受损患者和 50% 的重度受损患者报告了 3 级以上不良事件 (AE)；由于 AE 导致的研究中止率分别为 10 %、11 % 和 0 %。

　　结论

　　无论基线肾功能如何，阿西替尼（Axitinib）的药代动力学和安全性都相似；对于预先存在轻度至重度肾功能不全的患者，无需调整起始剂量。

　　尽管尚未对肾功能不全的个体进行阿西替尼的正式前瞻性研究，但非临床和临床数据表明，肾脏系统在阿西替尼消除中的作用可以忽略不计。此处提供的分析进一步证明阿西替尼的药代动力学和耐受性不受肾功能不全的影响，并证实了在先前存在轻度至重度肾功能不全的患者中不需要开始调整剂量的建议。

　　在该群体药代动力学模型的先前报告中，在正式协变量搜索期间，肾功能 (CrCL) 未被确定为阿西替尼（Axitinib） CL 的显着协变量；然而，未评估阿西替尼在不同肾功能患者中的药代动力学。在这里，我们通过根据基线肾功能对接受阿西替尼治疗的个体进行分类并分析每组中的药物 CL 来扩展先前的分析。在此过程中，我们证实了阿西替尼的药代动力学不会因肾功能受损而改变。阿西替尼 CL 在严重肾功能不全个体和肾功能正常个体中的相似性并不令人惊讶，因为观察到阿西替尼不会通过人类肾脏消除。由于在群体药代动力学分析中包括少数严重肾功能不全的个体，我们进一步表征了该模型在小群体中是否充分预测了阿西替尼 CL。与总体人群中对 CL 的随机效应的低模型收缩率 (7.6 %) 一致，我们发现每个肾功能组的收缩率较低，表明估计的随机效应被认为具有良好的诊断价值。此外，随机效应分布显示与肾功能损害没有系统关联；具体来说，严重受损组的随机效应呈正态分布，且均值为零。基于这些诊断，我们得出结论，群体药代动力学模型充分预测了严重肾功能不全患者的阿西替尼 CL。

　　在我们使用来自 3 期 AXIS 试验的数据分析肾功能和安全性时，该试验包括一项前瞻性临床研究中最大的阿西替尼（Axitinib）治疗患者群体，在不同的肾-功能组。在接受阿西替尼治疗之前患有严重肾功能不全的患者血清肌酐和 CrCL 从基线的变化与其他肾功能组的变化相似，实验室数据表明这些个体的肾病恶化程度很小。值得注意的是，在 2 期研究中接受治疗的不同肾功能组患者中，阿西替尼剂量超过 5 mg，每天两次，这需要至少 2 周内没有超过 2 级的治疗相关 AE 。这表明肾功能不全的患者对药物的耐受性与肾功能正常的患者相似。这些数据共同表明，肾功能受损患者的阿西替尼治疗与新的安全问题无关。

　　这里报告的结果受到分析的事后性质和少数患有严重肾功能不全或终末期肾病的患者的限制。在更大的患者队列中评估阿西替尼（Axitinib）的安全性和药代动力学是有益的，包括那些因终末期肾病而接受肾透析的患者。此外，在群体药代动力学模型中，未将分类肾功能损害作为协变量进行正式测试；然而，根据此处报告的数据，预计不会显着影响阿西替尼的药代动力学。尽管有这些限制，我们的数据表明轻度至重度肾功能损害不影响阿西替尼的药代动力学或安全性；因此，该患者群体不需要调整阿西替尼的起始剂量。

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