高剂量脉冲式索拉非尼(Sorafenib)的安全性

　　（前）临床证据正在积累，间歇性暴露于增加剂量的蛋白激酶抑制剂可能会提高其治疗益处。在这项 I 期试验中，研究了高剂量脉冲式索拉非尼（Sorafenib）的安全性。

　　患者和方法

　　根据 3 + 3 设计，在暴露升级队列中每周施用一次高剂量索拉非尼（Sorafenib）。在第 1-3 周进行药物监测，并调整剂量以达到预定的目标血浆曲线下面积（AUC）（0-12 小时）。通过摄入酸性饮料可乐，研究了低胃液 pH 值对改善索拉非尼暴露的影响。

　　结果

　　纳入了 17 名没有标准治疗方案的晚期恶性肿瘤患者。每周一次，将高剂量索拉非尼（Sorafenib）的暴露量提高到 125-150 mg/L/h 的目标 AUC(0-12 h)，与标准连续给药相比，Cmax高出两倍。在三名患者中观察到剂量限制性毒性：3 级十二指肠穿孔（2800 mg 索拉非尼）、5 级多器官衰竭（2800 mg 索拉非尼）和 5 级胆道穿孔（3600 mg 索拉非尼）。使用固定起始剂量索拉非尼的第 1 周观察到的和目标 AUC（0-12 小时）之间的平均差异为 45%（SD ± 56%），而第 3 周则为 2%（SD ± 32%），这是由于药物监测（P = 0.06)。将索拉非尼溶解在可乐中而不是水中，并不能改善索拉非尼的暴露。在两名患者中观察到以疾病稳定作为最佳反应的临床益处。

　　结论

　　每周一次的大剂量索拉非尼（Sorafenib）给药治疗导致剂量限制性毒性，排除了暴露组 125-150 mg/L/h 以上的剂量增加。药物监测是追求目标暴露的成功策略。

　　在这项 1 期研究中，研究了高剂量、间歇性索拉非尼（Sorafenib）方案，并根据新概念进行剂量递增，即基于递增的索拉非尼血浆 AUC（0-12 小时）水平，而不是传统的剂量递增队列。目的是达到最高可耐受的血浆索拉非尼峰值浓度，这对于提高肿瘤激酶靶点的阻断作用来说是最高肿瘤内浓度所必需的。使用每天两次 400 mg 的标准连续索拉非尼方案，第 1 天的平均索拉非尼暴露量为 21.8-107 mg/L/h，稳态时为 47.8-71.7 mg/L/h，而平均Cmax值范围为 2.9-第 1 天 3-4 mg/L 至稳态 5.4-9.4 mg/L，在摄入后约 3 小时达到（范围 0-24 小时）。高剂量脉冲索拉非尼导致Cmax高达 21.0 mg/L (SD ± 11 mg/L)，即分别与单剂量和连续标准剂量相比分别高出约 7 倍和 2 倍。

　　其他一些蛋白激酶抑制剂已在高剂量、脉冲式方案中进行了研究。在 NSCLC 患者中以每周 2000 mg 的剂量施用的大剂量厄洛替尼耐受性良好，平均总生存期 (OS) 为 9.5 个月。另一项 II 期研究调查了大剂量厄洛替尼 450 mg 每 3 天或 EGFR 抑制剂吉非替尼 1000 mg 每 4 天对已知 EGFR 突变和在常规剂量厄洛替尼或吉非替尼治疗后疾病进展的患者。治疗耐受性良好，两组的中位 PFS 为 6 个月，缓解率分别为 15% 和 21%。此外，一项 I 期研究将 HER2 抑制剂拉帕替尼在 HER2 阳性乳腺癌患者中的 HER2 抑制剂拉帕替尼升级到 7000 mg，在重复 14 天周期的第 1-5 天显示，15% 的患者有客观缓解率。我们最近在 70 多名接受过大量治疗的晚期实体恶性肿瘤患者中调查了多激酶抑制剂舒尼替尼，这是一项高剂量、脉冲式 I 期研究。研究表明，常规剂量舒尼替尼 14 倍的高脉冲方案耐受性良好，并导致Cmax高出 18 倍.此外，该药物在 63% 的患者中显示出有希望的初步疗效和临床获益，其中 30% 的患者的 PFS ≥ 5 个月，目前正在两个 II 期试验中进行研究。不幸的是，高剂量、脉冲式索拉非尼（Sorafenib）暴露没有达到足够增加的峰值浓度水平，这被认为是提高疗效所必需的。在脉动方案中仅耐受常规剂量的约 3.5 倍，峰值浓度仅为标准 Cmax的 2 倍在本研究中获得。药物暴露受其在胃中吸收的影响，这取决于饮食和 pH 等因素。患者摄入索拉非尼与适量脂肪餐和每 2 小时 200-400 毫克的多次分剂量，以最大限度地吸收。这导致每周一次的索拉非尼（Sorafenib）剂量增加至 2400 次，这比先前报道的饱和度 > 800 毫克索拉非尼每天使用标准连续时间表高出 3 倍。关于胃的 pH 值，PPI 对索拉非尼吸收的影响存在矛盾的结果，从无影响到索拉非尼吸收减少三分之一。我们观察到酸性饮料（如可乐）并未改善使用 PPI 的患者的索拉非尼暴露量。以前，研究表明，厄洛替尼的生物利用度确实因使用奥美拉唑的患者摄入可乐而有所改善。然而，厄洛替尼在水中的溶解度很差，而 0.4 mg/mL 的最大水溶性发生在 pH ~2.0。因此，厄洛替尼在胃部 pH 值下的溶解度绝对差异远高于索拉非尼，索拉非尼的范围从 pH 4.5 时的 0.013 mg/100 mL 到 pH 1.0 时的 0.034 mg/100 mL 。

　　在这项 1 期研究中，剂量递增是在暴露递增队列中进行的，而不是传统的剂量递增队列，因为使用固定剂量的索拉非尼（Sorafenib）暴露具有很大的患者间变异性。索拉非尼的药物监测，最多两次剂量调整，导致观察和目标 AUC（0-12 小时）之间的差异为 2%，而治疗开始时使用固定剂量的差异为 45%。虽然这在这个小患者组中只是临界显着性（P= 0.06），但索拉非尼药物监测以实现目标暴露的可行性支持这种改善受控药物暴露的策略。需要进一步研究以调查基于暴露的剂量滴定是否会提高疗效。

　　总之，我们已经证明了药物监测的可行性，以实现高剂量、脉冲式索拉非尼（Sorafenib）暴露的治疗队列。不幸的是，由于早期毒性已经低于预期，因此无法达到潜在有效的高峰值浓度。超过 125-150 mg/L/h 的暴露组剂量增加是不可能的，因此无法进一步研究这种替代方法的潜在益处。微信扫描下方二维码了解更多：