ZL-2306-005 是一项随机、双盲、多中心的 3 期研究，评估尼拉帕尼（niraparib）（一种聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶抑制剂）作为中国铂类反应患者一线维持治疗的疗效和安全性，广泛期 SCLC (ES-SCLC)。值得注意的是，随着最近批准免疫检查点抑制剂 atezolizumab 和 durvalumab 与化疗联合用作 ES-SCLC 的一线治疗，这种情况正在迅速改变。除了免疫疗法外，靶向疗法也已被研究用于治疗 ES-SCLC。迄今为止探索的主要分子机制包括抑制血管内皮生长因子途径，通过靶向聚（二磷酸腺苷 - 核糖）聚合酶（PARP）酶抑制DNA修复，抑制参与细胞凋亡的Bcl-2，以及抑制参与细胞命运调节的 Hedgehog 和 Notch 通路。
与铂类治疗类似，PARP 抑制剂的抗肿瘤活性依赖于 DNA 损伤修复中的同源重组缺陷。当已经缺乏同源重组的细胞暴露于 PARP 抑制剂时，会以合成致死的方式发生细胞凋亡。临床前和临床研究结果表明，对铂类化疗的反应可以预测 PARP 抑制剂治疗的更大临床益处。PARP1 在 SCLC 中高度表达，远高于许多其他癌症类型。
在临床前研究中，发现 PARP 抑制剂在 SCLC 细胞系和患者来源的异种移植模型中具有很强的抗肿瘤活性。尼拉帕尼是一种高度选择性的 PARP1 和 PARP2 抑制剂，被批准用于维持治疗成人上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，无论是一线治疗还是铂类敏感复发治疗。目前的研究 ZL-2306-005 旨在评估尼拉帕尼与安慰剂相比作为维持治疗对一线铂类化疗有反应的 ES-SCLC 患者的疗效和安全性。对标准化的铂类一线化疗完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的患者按 2:1 随机分配接受尼拉帕尼或安慰剂（300 mg [基线体重 ≥ 77 kg，血小板计数 ≥ 150,000/μL ] 或 200 mg) 每天一次，直至进展或出现不可接受的毒性。主要终点是无进展生存期 (PFS)（盲法独立中央审查）和总生存期（计划样本量：591 名患者）。次要终点包括研究者评估的 PFS 和安全性。
ZL-2306-005 因 ES-SCLC 治疗格局变化而提前终止（数据截止日期：2020 年 3 月 20 日）。在 2018 年 7 月至 2020 年 2 月期间，筛选的 272 名患者中共有 185 名被随机分组（尼拉帕尼：n = 125 [CR = 1，PR = 124]；安慰剂：n = 60 [CR = 1，PR = 59]）。中位数（95% 置信区间 [CI]）PFS（盲法独立中央审查）为 1.54 个月（1.41-2.69，尼拉帕尼）和 1.36 个月（1.31-1.48，安慰剂）；风险比 (HR) = 0.66 (95% CI: 0.46–0.95,p= 0.0242)。中位总生存期为 9.92 个月（9.33-13.54，尼拉帕尼）和 11.43 个月（9.53-不可估计，安慰剂）；HR = 1.03 (95% CI: 0.62–1.73,p= 0.9052)。
研究者评估的中位 PFS 为 1.48 个月（1.41-2.56，尼拉帕尼）和 1.41 个月（1.31-2.00，安慰剂）；HR = 0.88 (95% CI: 0.61–1.26;p= 0.4653）。34.4%（尼拉帕尼）和 25.0%（安慰剂）的患者发生了大于或等于 3 级的不良事件。ZL-2306-005 未达到主要终点。然而，尼拉帕尼作为维持治疗适度改善了铂类反应性 ES-SCLC 患者的 PFS，具有可接受的耐受性，没有新的安全信号。更多尼拉帕尼详情可咨询下方微信。
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