尼拉帕尼niraparibIII期患者试验中发现的情况详解

　　该研究包括目前仅有的三项 III 期 RCT，比较尼拉帕尼（niraparib）与安慰剂在铂敏感的高危 EOC 患者中的疗效。该研究的目的是加强有利于尼拉帕尼的证据，尼拉帕尼是一种有效且相对安全的维持治疗药物。进行荟萃分析是为了调查纳入临床试验中出现的所有级别和 3 级或 4 级不良事件的相对风险 (RR)。以前的研究已经证明，PARP抑制剂，如奥拉帕尼和 rucaparib，对于 BRCA 突变的卵巢癌患者来说是有价值的治疗选择。我们的研究结果与之前 PARP 抑制剂研究中报告最多的不良事件一致，稍后将详细讨论。

　　在 NOVA、PRIMA和 NORA研究期间，由于治疗相关的副作用，在 尼拉帕尼治疗的病例中分别有 66.5%、70.9% 和 59.9% 注意到剂量调整。在回顾性分析中，对于 NOVA试验中患者的安全性和剂量调整，证实基线体重 < 77 kg 或血小板数 < 150,000 μL 是给予患者减少剂量的决定性因素维持，不影响治疗效果。基于此子分析，据发现血小板减少症是导致患者减少剂量的最普遍的不良反应，因此，最常用的剂量是 200 毫克/天。此外，大多数高级别不良反应发生在试验开始后的前 3 个月内；这些不良反应包括 3 级或 4 级血小板减少症 (33%)、中性粒细胞减少症 (18%) 和贫血 (15%)。值得注意的是，在改用 200 mg/天尼拉帕尼维持治疗的患者中，3 级或 4 级血小板减少事件达到 0.7%，中性粒细胞减少达到 1.6%。除此之外，结果还显示，服用尼拉帕尼 300 毫克/天的患者的任何级别血小板减少症发生率为 59.9%，而服用 200 毫克/天的患者为 35.4%。同样，300 毫克/天和 200 毫克/天的疲劳分别计算为 34.1 和 26%，而恶心事件的发生率分别为 67.8% 和 26.8%。总体而言，当患者达到 200 或 100 毫克/天的治疗维持剂量时，PFS 仍与接受 300 毫克/天标准剂量治疗的患者一致。由于上述所有这些原因，PRIMA 试验方案后来被重新考虑，医生根据患者的体重和血小板计数给患者施用固定（300 毫克/天）或个体化剂量（300 或 200 毫克/天）的尼拉帕尼维持或安慰剂。以类似的方式，第三阶段 NORA 研究从一开始就采用了基于预定义元素的个体化起始剂量的修正方案。在这项研究中，我们不仅观察到接受尼拉帕尼治疗的患者的 3 级或 4 级不良反应发生率下降，其中 94% 的入组患者开始了个体化剂量，而且与另外两个试验。

　　考虑到所有因素，在所有三项试验中，尼拉帕尼维持治疗均具有良好的耐受性，尽管患者使用减少剂量的尼拉帕尼或安慰剂进行治疗，但未观察到疗效降低。由于在 NOVA和 PRIMA试验期间，已根据患者的突变状态进行了分类，因此将中位 PFS 与 NORA 研究进行比较是很复杂的，因为没有此类患者的分类见过。然而，值得注意的是，在 NORA试验中，BRCA 突变患者的疾病进展和死亡风险降低（（PFS 尚未达到与 5.5 个月相比；HR = 0.22；95% CI，0.12–0.39） ) 与 NOVA 试验的相同人群样本相比 （（（21.0 与 5.5 个月；HR = 0.27；95% CI，0.17–0.41））。除此之外，与相同人群样本相比，非生殖系 BRCA 突变患者的疾病进展和死亡风险也降低（（PFS 11.1 个月对 3.9 个月；HR = 0.40；95% CI，0.26-0.61）） NOVA 试验（（PFS 9.3 个月对 3.9 个月；HR = 0.45；95% CI，0.34 至 0.61；p< 0.001））。

　　NOVA 试验的子分析旨在更准确地评估尼拉帕尼对年龄 ≥ 70 岁的 EOC 患者的有益作用，因为老年患者通常可能出现累积毒性风险增加。该亚组分析确定，接受尼拉帕尼维持治疗的老年患者不仅具有与年龄<70 岁的患者同样充足的 PFS，而且不良反应的频率与在年轻人群中注意到的影响成正比。一项类似的研究调查了奥拉帕尼对老年患者的总体耐受性和毒性，与年轻人群相比。本研究中，奥拉帕尼的结果与尼拉帕尼的结果一致；补充确认 PARP 抑制剂在老年患者中的安全性。此外，使用尼拉帕尼也有可能增加无化疗间隔。这被证明是非常有利的，因为老年患者在进展后由于合并症通常无法接受连续的化疗线。至于 NOVA 试验的子分析，专注于生活质量，尼拉帕尼和安慰剂队列都表现出相似的结果。根据癌症治疗功能评估卵巢症状指数 (FOSI) 和欧洲生活质量五维五级问卷（EQ-5D-5L）问卷。

　　PARP抑制剂的时代肯定会带来一些需要特别注意的副作用。尼拉帕尼的使用与骨髓抑制和胃肠道副作用最相关。在我们的荟萃分析结果中，关注任何级别的不良反应，血液学毒性包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少和胃肠道毒性包括恶心、呕吐和便秘与尼拉帕尼维持最相关，结果具有统计学意义。此外，在我们所有的三项研究中都出现了疲劳、头痛和失眠等事件，并且大多数出现在尼拉帕尼队列中，具有统计学意义。另一方面，在接受安慰剂治疗的患者中，腹泻、腹痛、背痛和腹胀等任何级别的不良反应风险较高，但结果无统计学意义。至于心悸、咳嗽和高血压，在 尼拉帕尼组中观察到显着更高的风险，但在我们的三个试验中，只有两个发生了事件。需要解决的事实是，我们分析的许多任何级别的不良反应都呈现出高度异质性，例如贫血（I284%,p= 0.002)、血小板减少症 (I296%,p= 0.00001)、中性粒细胞减少症 (I293%,p< 0.00001)、食欲下降 (I277%,p= 0.04) 和背痛 ( I 2 77%, p = 0.04)I273%，p= 0.05）。由于这种异质性，我们选择使用随机效应模型，它更保守地计算置信区间，而不是固定效应模型。这种高异质性主要归因于白种人和亚洲人群之间的临床差异以及 NORA试验的提前终止。

　　考虑到 3 级或 4 级不良反应，我们的荟萃分析结果证明，尼拉帕尼维持治疗与疲劳、贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症的风险显着增加相关。3 级或 4 级胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和便秘，在接受尼拉帕尼治疗的患者中最多；然而，它们中没有一个具有统计学意义。值得注意的是，虽然 3 级或 4 级不良反应事件在数值上不太常见，但接受尼拉帕尼治疗的患者出现 3 级或 4 级血小板减少症的风险大约高出 35 倍，发生 3 级或 4 级贫血的风险高出13倍。

　　郭等人的荟萃分析。评估了 奥拉帕尼单一疗法在晚期癌症中的疗效，并证明与安慰剂相比，严重贫血的风险增加（RR，2.21；95% CI，1.53 至 3.49，p< 0.001）。Ruiz-Schutz 等人最近的一项荟萃分析。显示，与其他干预措施相比，奥拉帕尼治疗与发生疲劳和贫血的风险增加有关，这与我们的研究结果一致。Zhou等人最近的另一项荟萃分析。调查了使用 PARP 抑制剂治疗的患者中严重血液学毒性的总体发生率和风险比。这项研究表明，这些患者发生严重中性粒细胞减少症的风险增加，这与我们的 343 例中性粒细胞减少症病例再次一致，其中 170 例服用尼拉帕尼的患者为 3 级或 4 级。同样，关于胃肠道毒性，Liu 等人的荟萃分析。已经证明，PARP 抑制剂治疗与严重恶心和呕吐风险的显着增加相关，恶心是与奥拉帕尼给药相关的最普遍的毒性。然而，这些结果与我们的荟萃分析结果不一致，因为严重的恶心和呕吐事件没有统计学意义。

　　NOVA、PRIMA和NORA试验无疑是三个可靠的临床试验。但是，有一些争议需要讨论。第一个调查源于这样一个事实，即在 NORA试验期间，没有考虑到患者同源重组状态的数据。诺拉研究提出了改善的药物耐受性，同时保留了 PFS，但具有阳性同源重组缺陷状态的患者数量尚不清楚。除此之外，所有纳入的研究在临床上都是异质的，不同人群的患者（新诊断或复发 EOC 的患者），具有广泛变异的突变（加上在 NOVA 期间通过 myChoice 测试未检测到的那些突变和 PRIMA试验），并且在他们的疾病阶段和之前的治疗之间存在差异。所有这些可实现的解释可能会澄清一些观察到的试验间差异。考虑 NOVA 子分析，对于尼拉帕尼对老年患者的疗效，参加研究的 553 名接受 尼拉帕尼的患者中只有 61 人年龄超过 70 岁（n= 14 种系 BRCA 突变和n= 47 种非种系 BRCA 突变）。这种差异可能是由于临床医生对在临床试验中分配老年患者的偏见。在该亚组分析中，2/3 的老年患者因 1 级或 2 级不良反应而中断治疗。这就解释了为什么医生和研究人员有时会避免进行包括大量老年患者的研究。尽管如此，我们坚信我们研究的可靠性及其结果的确定性，因为所有随机对照试验都包含大量人群。

　　除了纳入的试验外，还有一些其他重要的中期研究，其研究结果进一步证实了我们审查的结论。最近的一项回顾性观察研究共有 153 名患者被诊断为复发性卵巢癌，其结果是在治疗的前 3 个月内报告了三种最常见的不良反应（恶心、血小板减少和疲劳）的发生率。 尼拉帕尼的 200 mg/天开始，与 NOVA 试验的患者相比用 300 毫克/天治疗。更具体地说，他们中只有 37% 的人在 3 个月的时间内经历了三种不良反应中的至少一种，其中 12% 的人出现了 3 级或 4 级的不良反应。很明显，在 NOVA 试验中，与接受 300 mg/天治疗的患者相比，接受 200 mg/天尼拉帕尼维持治疗的患者最常报告的不良反应发生率低 2.5 至 4.5 倍。此外，QUADRA 研究揭示了 niraparib 维持在高级别 EOC 女性中关于 PFS 及其安全性的统计学显着结果。它被排除在我们的研究之外，因为它是一项单臂 II 期临床研究，具有不同的研究目标。然而，重要的是报告 QUADRA 研究的结果支持尼拉帕尼单药维持治疗的连续性，并且没有发现严重不良事件的潜在信号。QUADRA是最广泛的临床试验之一，它准确地评估了单药尼拉帕尼在特定目标人群的后期治疗环境中的活性，与现实世界的患者人群具有合理的可比性。在事后安全性和有效性分析中QUADRA 研究表明，与体重≥77 kg 的患者相比，基线体重和血小板计数低的患者发生 3 级或 4 级血小板减少症 (30%)、中性粒细胞减少症 (12%) 和贫血 (9%) 的发生率要高得多和≥150,000 μL 血小板计数（分别为 14、5 和 3%）。接受 300 和 200 mg/天治疗的患者对尼拉帕尼的反应率、临床获益和疾病控制率相当，表明 200 mg/天 尼拉帕尼的毒性风险降低，但 PFS 与那些不减少剂量。

　　在目前的实践中，在前期使用 PARP 抑制剂还不是很普遍。然而，随着更多可用数据的出现，人们迫切需要质疑 PARP 抑制剂（如尼拉帕尼）将如何在任何给定时间、以何种剂量、多久以及如果如此，以及与哪些其他当前可用的选择相结合，将如何进入临床环境。已有多项试验支持 PARP 抑制剂与新药联用，反应率高，如尼拉帕尼联合贝伐单抗的 I 期和 II 期试验和单臂 I 期和 II 期试验尼拉帕尼与pembrolizumab 。更多详情可咨询下方微信。