依维莫司(everolimus)可能对部分心脏和肺移植患者有益

　　依维莫司（everolimus）可用于心脏或肺移植后，以减少由于细胞周期抑制剂的不良反应引起的钙调神经磷酸酶抑制剂相关的肾毒性，以及作为排斥反应、心脏同种异体移植血管病变和闭塞性细支气管炎综合征的辅助治疗。

　　材料/方法

　　进行了一项单中心、回顾性队列研究，包括 2010 年至 2017 年间因免疫抑制治疗不耐受或失败而开始使用依维莫司的 51 名成人心脏移植患者（n=32）和肺移植患者（n=19）。依维莫司适应症、反应、疗效和耐受性进行了评估。

　　结果

　　依维莫司最常因白细胞减少/中性粒细胞减少（n=17, 33%）或肾功能不全（n=13, 25%）而开始使用。76% 的患者（17 名患者中的 13 名）白细胞减少症/中性粒细胞减少症得到缓解。依维莫司开始后 3 个月，肾功能（GFR）从基线增加 7.4 mL/min（P= 0.011）。最常见的不良反应是水肿（n=23, 45%）和高脂血症（n=25, 49%）。观察到较高的停药率（n = 21, 41%），主要来自水肿。

　　结论

　　依维莫司（everolimus）可能对患有白细胞减少症或中性粒细胞减少症的心脏和肺移植患者有益，并导致适度的短期肾功能改善。患者选择至关重要，因为不良反应经常导致依维莫司停药。

　　这项研究检查了依维莫司（everolimus）在心脏和肺移植患者中对基线免疫抑制的不耐受和随后的反应。在我们的机构，研究期间大约三分之一的心脏移植患者和四分之一的肺移植患者在对基线免疫抑制方案不耐受后开始使用依维莫司。有趣的是，白细胞减少症或中性粒细胞减少症是患者过渡到依维莫司方案的最常见原因。大多数以白细胞减少症或中性粒细胞减少症作为开始依维莫司适应症的患者在依维莫司开始后经历了消退，WBC 和 ANC 均有所改善。重要的是，1 名继续服用霉酚酸酯的患者的白细胞减少症并未得到缓解。霉酚酸酯经常引起白细胞减少，需要调整剂量或替代疗法。如 Gullestad 等人所述，当与依维莫司联合使用时，这种效果是累加的。其中 97% 的患者使用低剂量 CNI 或标准 CNI 的细胞周期抑制剂和依维莫司。他们发现依维莫司、CNI 和细胞周期抑制剂比 CNI 和细胞周期抑制剂显着更多的白细胞减少（11% 对 0%，P<0.001)。没有研究调查依维莫司作为心脏或肺移植中霉酚酸酯相关白细胞减少症的替代品。一项肾移植研究调查了依维莫司作为霉酚酸酯治疗中性粒细胞减少症的替代品，发现在从霉酚酸酯过渡到依维莫司后，65% 的患者中性粒细胞减少症得到缓解。此外，艾森等人。发现与吗替麦考酚酯相比，依维莫司用于白细胞减少 0.52 [0.36–0.74] 和中性粒细胞减少 0.44 [0.33–0.59] 的相对风险降低。根据这项研究的结果和之前的数据，依维莫司似乎是使用细胞周期抑制剂出现白细胞减少症或中性粒细胞减少症的患者的合理选择。

　　在这项研究中，肾功能不全是启动依维莫司（everolimus）的第二个最常见原因。从基线到依维莫司过渡后 1 个月和 3 个月，患者的肾功能出现了静态显着改善。以前的研究报告了类似的结果，12 个月后 GFR 有 5-10 mL/min 的统计学显着改善。与以前的试验相比，本研究无法报告可能与小样本量有关的 6 或 12 个月的统计学显着差异。尽管 GFR 变化小于 10 mL/min 可能是由于自然变化，但减少 CNI 剂量的依维莫司方案确实似乎减轻了与 CNI 相关的肾毒性，这从 GFR 下降较少。与之前的研究类似，本研究中因肾功能不全而转用依维莫司的患者在依维莫司转用后表现出肾功能改善，但样本量小限制了对长期影响的评估。大多数在依维莫司开始时接受肾脏替代治疗的患者能够在开始依维莫司后 3 个月内停止治疗。值得注意的是，这些患者中的大多数在移植后不久就开始使用依维莫司。

　　总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白有统计学意义的增加，这与早期研究一致。尽管大多数患者维持在中等剂量的 HMG-CoA 还原酶抑制剂上，但与之前的报告相比，在使用依维莫司（everolimus）的前 3 个月内，患者的胆固醇水平升高幅度更大。然而，与其他研究一样，这种上升是由甘油三酯驱动的。患者可能会受益于在依维莫司开始时增加 HMG-CoA 还原酶抑制剂的剂量/效力，以减轻依维莫司相关的高脂血症，特别是如果他们在基线时已经有明显的脂质异常。在一项研究中，omega-3 脂肪酸与 mTOR 抑制剂相关的高甘油三酯血症显着减少有关，应被视为辅助治疗。水肿在我们的患者群体中经常发生，并且是我们研究中终止的最常见原因。水肿通常是依维莫司最常见的不良反应，发生在 30% 至 50% 的患者中。出现水肿的患者往往在移植后更早开始依维莫司。在我们的研究人群中，与肾功能、移植类型或伴随的免疫抑制相关的水肿没有明显的趋势。

　　总之，根据我们的经验，依维莫司（everolimus）常用于白细胞减少/中性粒细胞减少或肾功能不全。由于这个原因，大多数过渡患者的白细胞减少症/中性粒细胞减少症得到了解决。因此，依维莫司可能为这些患者的管理提供一个特殊的利基。依维莫司开始后肾功能有适度改善。尽管有这些好处，但水肿的发生率很高，导致许多患者提前停药。由于依维莫司的不良反应，在开始使用依维莫司之前要谨慎选择患者。需要进一步的前瞻性随机试验来确定依维莫司在心肺移植中的潜在益处和风险。

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