飞尼妥/依维莫司在肾移植患者中的疗效和安全性

　　依维莫司（飞尼妥）可以减少钙调磷酸酶抑制剂 (CNI) 的暴露，但肾移植后这种治疗的疗效和安全性结果需要确认。

　　方法：在一项多中心非劣效性试验中，我们随机分配 2037名新肾移植受者接受联合诱导治疗和皮质类固醇的依维莫司联合减少暴露 CNI（依维莫司组）或霉酚酸（MPA）联合标准暴露 CNI（MPA 组） ）。主要终点是在移植后第 12 个月时经活检证实的急性排斥反应或 eGFR<50 ml/min/1.73 m2，使用 10% 的非劣效性界限。

　　结果：在意向治疗人群（依维莫司n=1022，MPAn=1015）中，主要终点发生率为 48.2%（493）依维莫司和 45.1%（457）与 MPA（差异 3.2%；95% 置信度）区间，-1.3% 到 7.6%）。在接受他克莫司或环孢素的患者亚组中观察到类似的治疗间发病率差异。在接受依维莫司和 MPA 治疗的患者中，分别有 14.9% 和 12.5% 的患者在移植后第 12 个月发生经活检证实的急性排斥反应、移植物丢失或死亡（差异 2.3%；95% 置信区间，-1.7% 至 6.4% ）。从头12 个月时供体特异性抗体发生率和抗体介导的排斥率在各组之间没有差异。依维莫司组的巨细胞病毒（3.6% 对 13.3%）和 BK 病毒感染（4.3% 对 8.0%）的发生率低于 MPA 组。总体而言，分别有 23.0% 和 11.9% 接受依维莫司和 MPA 治疗的患者因不良事件而停用研究药物。

　　结论：在具有轻度至中度免疫风险的肾移植受者中，依维莫司（飞尼妥）在评估免疫抑制功效和移植功能保留的二元复合终点方面不劣于 MPA。

　　本研究的主要终点独特地将移植排斥的疗效终点 (tBPAR) 与移植功能评估 (eGFR<50 ml/min/1.73 m2) 相结合。这种新方法被认为比仅包含疗效参数（如活检证实的急性排斥反应 (BPAR)、移植物丢失或死亡或仅 eGFR）的传统终点更能表明潜在的长期移植物和患者存活率。在这个庞大的国际人口从头对于肾移植患者，依维莫司在这一复合主要终点方面不劣于 MPA。在接受他克莫司或 CsA 的患者亚组中观察到类似的治疗间发生率差异。两种方案都取得了良好且相当的免疫抑制效果，tBPAR 率较低。两个治疗组在移植后的第一年也与保存完好的移植功能相关。依维莫司的 CMV 和 BK 病毒感染率较低。

　　他克莫司和 MPA 的联合治疗已成为肾移植后的护理标准，部分原因是具有里程碑意义的 SYMPHONY 试验的结果。SYMPHONY 与 MPA+他克莫司或与 MPA 和 mTOR 抑制剂西罗莫司相结合的无 CNI 方案相比，显示出更高的 eGFR 和更低的 BPAR 发生率。从那时起，从移植时开始，在无 CNI 方案中使用西罗莫司的急性排斥率增加已在其他地方得到证实。相比之下，移植后 CsA 降低的依维莫司不会增加 BPAR 的风险。在该试验的 CsA 治疗亚组中，依维莫司治疗患者的 tBPAR、移植物丢失或死亡的 Kaplan-Meier 估计值较高（29.2%），因为最后一次发生 tBPAR 事件影响了 Kaplan-迈尔估计。tBPAR、移植物丢失或死亡的原始发生率与依维莫司/CsA (16.0%) 或 MPA/CsA (15.9%) 相似。在 tBPAR 的发生率中观察到类似的结果。在本研究的研究组中纳入减少暴露量的他克莫司可确保在 tBPAR 的基础上与 MPA 组具有同等疗效。此前，US92 研究还将从头肾移植患者随机分配到依维莫司减量他克莫司组或 MPA 组标准暴露他克莫司组，但在该试验中，依维莫司的起始剂量仅为每天两次 0.75 毫克，而对于 1.5 毫克每天两次在该试验中接受他克莫司治疗的患者，导致早期依维莫司暴露不足和 tBPAR 发生率高于标准治疗。在第 1 周和第 2 周，US92 研究中依维莫司谷浓度高于最低目标水平（3 ng/ml）的患者比例仅为 64.2% 和 66.5%，而本试验中为 70.4% 和 83.9%。在这里，两个治疗组中从头DSA的可比比率也表明依维莫司加减少 CNI 方案与 MPA 加标准 CNI 方案的免疫抑制效力相同。尽管必须始终谨慎地进行研究间比较，但在我们的试验中，依维莫司和他克莫司治疗亚组的 1 年 tBPAR 发生率（10.0%）与报告的 BPAR 发生率相当，不包括他克莫司组的临界值。

　　在安全性方面，以 3-8 ng/ml 的谷浓度为目标的依维莫司（飞尼妥）避免了之前所见的淋巴囊肿率增加，尽管总体上伤口愈合并发症的发生率略高。通常与 mTOR 抑制剂治疗相关的其他不良事件，包括蛋白尿和血脂异常，很少导致依维莫司停药。接受肾移植的患者在 mTOR 抑制下发生蛋白尿的风险更高。当从头使用依维莫司时，这种效应是一种剂量依赖性效应，并且可能与足细胞损伤和血管内皮生长因子信号传导的抑制有关。与对照组相比，依维莫司组因不良事件而停药的频率是对照组的两倍，部分原因可能是参与中心数量众多（n= 189），其中许多不熟悉基于依维莫司的方案的使用。相反，在 MPA 组中，剂量变化或暂时中断的频率是其两倍，这增加了在这项开放标签研究中，一些病例研究人员可能更不愿意停止常规治疗方案而不是将患者从依维莫司方案转换为标准治疗方案.

　　总之，在这一庞大的具有轻度至中度免疫风险的从头肾移植患者群体中，从移植时开始使用依维莫司（飞尼妥）和减少他克莫司的方案不劣于 MPA 加常规 CNI，用于评估免疫抑制疗效的二元终点并保留移植物功能。尽管扩大的标准供体受者比例很高，但在移植后的第一年，两组的肾功能保持稳定，并且接受他克莫司与依维莫司或 MPA 的患者的 tBPAR 发生率较低。观察到依维莫司显着降低了临床上重要的病毒感染的发生率。现在正在跟踪患者至移植后 2 年。微信扫描下方二维码了解更多：