导致多吉美/索拉非尼耐药的原因有哪些

　　多吉美/索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，促进肿瘤细胞凋亡。2006年获FDA批准用于晚期肾细胞癌的治疗，2007年作为晚期肝细胞癌（HCC）的独特靶向药物。索拉非尼可显着延长患者的中位生存期，但仅能延长3-5个月.此外，它与严重的不良副作用有关，并且经常产生耐药性。因此，探索索拉非尼耐药的机制并制定个体化治疗策略以应对这些问题具有重要意义。在这里，我们简要介绍索拉非尼对 HCC 患者的耐药性。

　　目前关于索拉非尼耐药机制的研究，可能包括以下几个方面。

　　原发性耐药

　　由于 HCC 的遗传异质性，一些 HCC 细胞和患者最初对索拉非尼耐药，这被称为原发性耐药。然而，确切的机制仍不清楚。

　　EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，存在于上皮细胞表面。EGFRs与配体结合后，可激活一系列下游信号通路，从而调节细胞生长和增殖。超过一半的 HCC 患者有 EGFR 过表达和异常激活。研究表明，EGFR/HER3的异常激活以及EGFR及其配体（尤其是双可调配体）的过表达均能抑制索拉非尼的抗肿瘤作用。尽管如此，当通过 RNA 干扰抑制 EGFR/HER-3 的磷酸化并与索拉非尼联合使用时，索拉非尼的抗肿瘤增殖和促凋亡能力得到了提高。另一份报告表明，EGFR 激活可能是 HCC 细胞对索拉非尼原发性耐药的潜在决定因素，这表明 HCC 细胞中 EGFR 或配体的过表达可能导致 EGFR 下游信号传导的持续激活和对索拉非尼的耐药性。

　　除了 EGFR 及其配体，下游信号分子，尤其是 Ras/Raf/MEK/ERK，可能会导致索拉非尼耐药。在HCC中，Ras/Raf/MEK/ERK信号通路常被激活，MAPK水平影响HCC对索拉非尼的敏感性。研究发现，pERK 的下调可能与 HCC 索拉非尼耐药性有关。最近有报道称，MAPK 家族的另一个成员 c-Jun N 末端激酶 (JNK) 可以作为预测索拉非尼敏感性的生物标志物。

　　VEGFR 也是多吉美/索拉非尼的细胞靶点之一。研究表明，VEGFA 刺激基质细胞旁分泌肝细胞生长因子，从而诱导肿瘤进展。具有 VEGFA 扩增的 HCC 患者对索拉非尼明显敏感，表明 VEGFA 可能是 HCC 中索拉非尼反应的候选预测因子。

　　因此，迫切需要确定对多吉美/索拉非尼原发性耐药的预测性生物标志物，然后应用个体化治疗的概念或寻求治疗策略，例如将索拉非尼与其他抗癌药物联合治疗 HCC。

　　获得性耐药

　　PI3K/Akt 通路和多吉美/索拉非尼耐药

　　PI3K/Akt是涉及细胞凋亡和化疗药物耐药的重要途径。通过抑制 Akt 的表达，我们可以使细胞对索拉非尼诱导的细胞凋亡敏感。有报道称，索拉非尼可激活SHP-1，进而负调控pSTAT3的表达，抑制JAK/STAT信号通路。在获得性耐药 HCC 细胞系中，我们发现了 JAK/STAT 通路的异常变化，例如 pSTAT3 及其下游促凋亡蛋白 Mcl-1 和 cyclin D1 的高表达，并降低了 SHP-1 和pSHP-1，表明索拉非尼相关的耐药性可能部分是由于STAT3的异常激活。

　　自噬和多吉美/索拉非尼耐药

　　自噬是机体在各种应激信号下的自我保护机制，目前其在HCC细胞中的作用颇具争议。这种机制可能会促进癌症的生长，因为它使细胞能够在营养缺乏的情况下存活。清水等人发现索拉非尼治疗导致自噬体的积累和自噬通量的激活，这可以从 Huh7、HLF 和 PLC/PRF/5 细胞中 LC3 脂化增加和自噬底物 p62 的明显下降来证明，从而促进 HCC 细胞存活并限制索拉非尼效率。然而，通过使用靶向自噬相关基因的氯喹、3-MA或RNA干扰，索拉非尼的抗肿瘤作用显着提高。此外，研究表明，由 PSMD10（也称为 gankyrin 或 p28）诱导的自噬可促进肿瘤进展。PSMD10 增强了自噬通量以抵抗索拉非尼或常规化疗，并且抑制自噬抑制了 PSMD10 介导的耐药性。然而，过度刺激可能导致程序性细胞死亡而不是生存。一些研究还表明，过度的自噬可以促进肿瘤细胞的凋亡并减小肿瘤的大小。当索拉非尼与培美曲塞联合使用时，培美曲塞是一种可刺激自噬的叶酸抗代谢物，该治疗在体外提高了自噬和细胞死亡的速度，并在体内抑制了肿瘤的生长。因此，自噬既可以使细胞存活，也可以促进细胞死亡，需要进一步深入研究以澄清。

　　上皮间质转化和多吉美/索拉非尼耐药

　　在缺氧和其他刺激因素的条件下，肿瘤细胞会发生上皮-间质转化（EMT）。在癌症中，EMT 与较差的患者生存率相关，因为它是转移发展的关键步骤。在 EMT 中，细胞粘附分子（如 E-cadherin）丢失，而间充质细胞标志物如波形蛋白（VIM）获得，导致极性和细胞间接触的丧失以及肿瘤细胞迁移和侵袭的增强.因此，肿瘤细胞变得更有活力，对包括索拉非尼在内的抗肿瘤药物不敏感。在 HCC 中，不同的研究表明，索拉非尼耐药机制可能涉及 EMT 。在 van Malenstein 及其同事45进行的一项研究中，通过长期接触索拉非尼开发了五种抗性人类肝细胞系。细胞外观发生变化，失去 E-cadherin 和 KRT19，并表现出波形蛋白的高表达，表明上皮-间质转化。抗性细胞显示出贴壁生长减少，变得更具侵袭性并失去肝脏特异性基因表达。然而，在体外使用 PI3K/Akt 或 BCRP/Hedgehog 抑制剂可以部分恢复耐药后对索拉非尼的敏感性。除肝细胞外，非细胞肿瘤成分也可能发挥作用。它们通过促进上皮-间质转化、增加基质金属蛋白酶的蛋白水解活性和调节抗肿瘤免疫来控制肝细胞癌的侵袭和转移。尽管 EMT 与索拉非尼耐药之间的确切机制尚不清楚，也不确定 EMT 是触发因素还是结果，但需要进一步研究调查恢复对索拉非尼敏感性的策略。

　　肿瘤微环境与多吉美/索拉非尼耐药

　　肿瘤微环境在肿瘤的发生发展中起着重要作用。抗血管生成药物可引起肿瘤血管收缩，减少血流量，导致肿瘤缺氧。人们普遍认为，实体瘤中的缺氧与化疗失败、更具侵袭性和耐药性的克隆的选择以及预后不良有关。实体瘤内的缺氧细胞对治疗具有极强的抵抗力，因为细胞对缺氧的适应性反应增加了它们的存活能力，这主要由缺氧诱导因子 1α (HIF-1α) 控制。HIF-1α是VEGF的上游诱导剂，在肿瘤血管生成中起关键作用。它也是一种转录因子，通过调节一系列与葡萄糖摄取、代谢和细胞增殖有关的基因，介导肿瘤细胞对缺氧的适应性反应，从而限制索拉非尼的效率并诱导耐药性。研究表明，这些基因的表达可能导致细胞扩增，这些细胞可能由于生化途径的改变而表现出耐药表型。例如，HIF-1α 蛋白在缺氧条件下在 HCC 细胞中显着稳定，这导致 MDR1（多药耐药 1）基因的激活。MDR1 编码 P-gp（P-糖蛋白），它可以降低化疗药物（包括索拉非尼）的细胞内浓度。当 ADRB2 信号传导负调节自噬56时， HIF-1 共稳定也可以增强，导致肝细胞癌细胞中葡萄糖代谢的重编程和获得对索拉非尼的抗性。

　　除了 HIF-1α，HIF-2α 也可能在索拉非尼耐药中起作用。索拉非尼抑制 HIF-1α 合成，导致缺氧反应从 HIF-1α- 转变为 HIF-2α 依赖性途径，并为肿瘤的更具侵略性生长提供机制。本研究表明，索拉非尼诱导的 HIF-2α 上调通过激活转化生长因子 (TGF)-α/表皮生长因子受体 (EGFR) 通路，有助于低氧 HCC 细胞的抗性。缺氧还与CXCL12/CXCR4/CXCR7趋化因子轴的上调有关，CXCL12/CXCR4/CXCR7趋化因子轴可激活ERK/MAPK和JAK/STAT信号通路，促进恶性肿瘤的进展并诱导耐药对索拉非尼。

　　表观遗传调控与多吉美/索拉非尼耐药性有关

　　大量证据表明，HCC的发生、发展与表观遗传学密切相关。DNA 甲基化、组蛋白修饰、miRNA 的异常表达和许多表观遗传调控基因的失调表达都发生在 HCC 中。

　　有人提出组蛋白修饰与 DNA 甲基化协调以调节基因的表达。研究表明，一些组蛋白甲基转移酶（如 EZH2）的表达有助于调节癌细胞生长和存活的靶基因的表观遗传沉默，这与 HCC 细胞的索拉非尼耐药性有关。EZH2 敲低或 EZH2 抑制治疗促进了索拉非尼诱导的肝癌细胞生长停滞和凋亡。

　　已知 MicroRNA (miRNA) 在调节重要的细胞过程中发挥作用。它们通常通过与靶 mRNA 结合来发挥其调节功能，最终导致靶蛋白表达水平的抑制。然而，研究表明，在肝细胞癌 (HCC) 中发现了异常水平的 miRNA，包括 miR-181a。Azumi等人发现 miR-181a 直接靶向 MAPK 信号因子 RASSF1，而 RASSF1 的敲低增加了索拉非尼的耐药性。MiR-429通过靶向 Rb 结合蛋白 4 和 miR-48463的异位表达来促进肝肿瘤起始细胞特性通过协同激活转化生长因子-β/Gli和核因子-κB/I型干扰素通路来启动肿瘤发生和细胞恶性转化，从而增强化疗耐药性并增加致瘤性。

　　其他可能的机制

　　癌症干细胞也可能在多吉美/索拉非尼耐药中发挥重要作用。保留标签的癌细胞 (LRCC) 是癌症干细胞的一个子集。Xin等人发现，在索拉非尼治疗后，肝细胞癌细胞中的 LRCC 高度富集，通过持续激活 ERK 或 Akt 信号，对索拉非尼诱导的细胞毒性和细胞凋亡表现出更强的抵抗力。

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