吃阿西替尼/阿昔替尼会出现严重副作用吗

　　阿西替尼/阿昔替尼已成为治疗晚期肾细胞癌的有前途的抗肿瘤药物。尽管阿西替尼的给药在临床试验中具有良好的耐受性，但实际安全性和耐受性仍未得到证实。我们在此报告了一名转移性肾细胞癌患者，他在开始阿昔替尼治疗后突然出现危及生命的高钾血症。尽管据报道高钾血症的发生率<10%，但急性重度高钾血症可能是阿昔替尼治疗的一个相当严重的不良事件，尤其是在有高钾血症危险因素的患者中。使用阿昔替尼时，需要对异常和不可预测的毒性保持高度警惕。

　　本病例突出了两个重要的临床问题。首先，一名正在接受血管紧张素 II 受体拮抗剂治疗的中度慢性肾病和高血压的老年患者在服用阿昔替尼后意外出现了严重的高钾血症。其次，医生应警惕与治疗相关的异常和不可预测的高钾血症，尤其是易患高钾血症的患者，例如高龄、慢性肾病以及同时使用可能会增加血清钾水平的药物。据我们所知，这是第一个描述与开始阿昔替尼治疗相关的危及生命的急性高钾血症的病例报告。

　　临床医生应考虑阿昔替尼诱发高钾血症的可能性，尤其是在具有这种电解质紊乱易感因素的患者中，例如高龄、既往肾功能不全以及同时服用抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物的患者。阿西替尼主要通过 CYP3A4 在肝脏中代谢，肾功能不影响其清除率。阿西替尼的标签说明将高钾和低钾血症的钾紊乱频率描述为 <10%。然而，在 I、II 和 III 期试验中，与阿昔替尼相关的常见不良事件包括高血压、疲劳、手足综合征和胃肠道症状，并且没有发生意外的不良事件，包括严重的高钾血症。与这些临床试验一致，最近的真实世界数据表明没有与使用阿昔替尼相关的高钾血症不良事件。由于担心她的高龄、伴随的高血压以及基线时血浆脑利钠肽水平略有升高，我们的患者接受了减量的阿西替尼治疗（3 mg，每天两次）。这种治疗耐受性良好，在两周住院期间没有不良事件，并反复监测肝肾功能、电解质和血压。尽管如此，她在出院后仅三天就出现了突然的高钾血症。

　　阿西替尼/阿昔替尼引起高钾血症的机制在很大程度上是未知的。在健康和疾病状态下，钾稳态通过多种机制得到很好的维持。医源性高钾血症是肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂的常见并发症，尤其是当患有慢性肾脏病的老年患者暴露于其他危险因素时。然而，除了开始阿昔替尼治疗外，我们的患者没有其他导致高钾血症发展的危险因素，包括过量摄入高钾含量食物、使用非甾体抗炎药、体积耗竭、全身性低血压和感染。该患者突然发生高钾血症的另一种解释可能是肿瘤溶解综合征，其特征是抗癌治疗后出现急性和严重的高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症，导致心律失常、急性肾损伤和癫痫发作。这种综合征最常见于血液系统癌症患者，但如果实体瘤患者肿瘤负荷大、增殖率高或化学敏感性高，也可能发生在实体瘤患者中。根据定义，这些电解质和代谢异常需要在开始治疗前 3 天内或开始治疗后 7 天内同时出现。我们的患者在开始阿昔替尼治疗后 17 天出现高钾血症，因此不符合这些标准。此外，在开始阿昔替尼治疗之前和之后获得的计算机断层扫描图像显示转移病灶的大小没有显着的间隔变化。

　　鉴于血管内皮生长因子受体 1、2 和 3 是阿西替尼/阿昔替尼的选择性靶标，在肾脏中高度表达，可能是药物引起的肾小管功能障碍或高钾血症 4 型肾小管特别是酸中毒，可能与高钾血症的发展有关。该机制可能得到该患者的两项临床发现的支持；首先，入院时的实验室数据显示中度代谢性酸中毒，阴离子间隙正常，其次，第二天的数据显示低经管钾梯度为 3.3（小于 5），钾排泄分数低 9.5%（小于10%），这表明尿钾排泄减少。尽管这些发现尚无定论，但阿西替尼可能至少部分直接促成或作为第二次打击，导致本患者因高龄、慢性肾病、高钾血症而易患高钾血症。以及同时使用奥美沙坦。

　　医生应警惕与治疗相关的异常和不可预测的高钾血症，尤其是在使用阿昔替尼且有发生高钾血症风险因素的患者中。我们的患者有许多发生高钾血症的危险因素，包括高龄、慢性肾病以及同时使用肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂。然而，直到开始阿昔替尼治疗，她才出现高钾血症。一项在现实世界中接受阿昔替尼治疗的转移性肾细胞癌患者的前瞻性研究表明，86% 的患者既往接受过肾切除术，表明肾功能下降可能在符合阿昔替尼治疗条件的患者中普遍存在。尽管文献中没有描述阿西替尼诱发的高血压的具体治疗方法，但据报道，标准降压治疗适用于大多数酪氨酸激酶抑制剂相关性高血压患者。目前的高血压管理指南推荐血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂作为治疗各种潜在肾脏和心血管疾病患者高血压的首选药物，包括慢性肾脏病、蛋白尿和心力衰竭。事实上，血管紧张素受体阻滞剂是日本第二大最常见的抗高血压药物。考虑到高血压是服用阿昔替尼的患者最常见的不良事件之一，患者可能会服用肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂，这与我们的患者一样存在高钾血症的风险。此外，旨在使钾稳态正常化的积极调整，包括减少肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂的剂量和限制钾的饮食，可能是针对高危患者阿昔替尼相关高钾血症的有效预防策略。需要进一步积累病例来确认阿昔替尼是否直接导致患者出现高钾血症，而没有这种情况的易感因素。

　　包括阿西替尼/阿昔替尼在内的新型靶向疗法的出现为晚期肾细胞癌的治疗提供了一种有希望的治疗选择，尽管这些疗法可能会在现实世界的临床环境中引起意料之外的重要不良事件。我们患者的病程提供了两个重要的临床意义：首先，在易患高钾血症的患者中开始阿昔替尼治疗后可能会意外发生严重的高钾血症；其次，医生应警惕与治疗相关的异常和不可预测的高钾血症，尤其是在使用阿昔替尼治疗的患者中。高钾血症高风险的阿西替尼。

　　总之，急性高钾血症可能是临床医生应注意的与阿昔替尼相关的相当大的不良事件，尤其是在具有发生高钾血症危险因素的患者中，例如高龄、慢性肾病和同时使用以下药物的患者。抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。微信扫描下方二维码了解更多：